浅谈4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成

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1、南京工业大学硕士学位论文4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成姓名：仪明君申请学位级别：硕士专业：应用化学指导教师：朱红军20050101硕上学位论文摘要光学活性4一氯一3一羟基丁酸乙酯(CHBE)是一种重要的手性合成中间体，在合成具有光学活性的医药方面应用广泛，其中(R)一CHBE是合成L一肉碱、(一)一大内酰亚胺A、(R)一Y一氨基一B一羟基丁酸的关键手性中间体，并能转化为(+)一负霉素，而S-CHBE是合成SlageninsB和c以及HMG—CoA还原酶抑制剂的关键手性中间体，还可以还原为1，4一二氢吡啶型

2、B阻断剂，这使得它的不对称合成具有重要应用价值。其中4一氯乙酰乙酸乙酯是合成它的原料，而研究4一氯一3一羟基丁酸乙酯的不对称合成方法是获得高光学纯度的关键。本文在综合比较大量文献资料的基础上，主要筛选并改进了三种4一氯一3一羟基丁酸乙酯的不对称合成方法。以L一酒石酸修饰硼氢化钠为氢化试剂和以L一酒石酸修饰钯炭为催化剂，分别不对称合成了(S)一4一氯一3一羟基丁酸乙酯和(R)-4一氯～3一羟基丁酸乙酯，其比旋光度分别为[d]哿一8．8。和[o]智=+1．7。。两种方法合成的4-氯一3一羟基丁酸乙酯分别经IR和旋光

3、度测定，证明与预期结果相符，但是对映体选择性较差。以4一氯乙酰乙酸乙酯为原料，以面包酵母为手性生物催化剂，选择性合成4一氯一(R)一3-羟基丁酸乙酯，经IR、GC—MS、lHNMR和旋光度测定表明所得产品的结构与预期的结构一致。分别考察了压榨酵母用量、葡萄糖浓度、底物量、pH值、反应时间以及反应温度等因素对产品对映体过量值的影响。结果表明，随着温度的升高，产物的比旋光度也变高。葡萄糖浓度过低，产物比旋光度小，浓度过大，也会导致产物比旋光度降低。随着底物投入量的增加，产物比旋光度先升高，后下降，在底物投加量为16

4、ml时，产物比旋光度最高。酵母浓度越大，产物比旋光度越高，在面包酵母为300-400g／L的范围内有一个突越，在酵母浓度为400．500叽时，产物比旋光度变化不大。反应体系以pH5时最为适合，pH值过高或过低都会影响产物的比旋光度。当反应时间超过24h后，所得产物的比旋光度基本相同，反应时间的长短对产物的比旋光度影响较小。4-氯乙酰乙酸乙酯不对称生物还原反应的适宜条件为：高活性干酵母6009／L、葡萄糖209／L、反应温度34。C、底物加量16ml／L、反应时间48h、pH为5，产品的比旋光度为[n]_{；J摘

5、要=H3．9。。对4～氯一(S)一3一羟基丁酸乙酯的面包酵母催化不对称合成过程也作了一定程度的探讨。经研究发现，反应体系中的能源供体是反应产物获得不同构型的关键因素。以葡萄糖为能源供体，得到了4一氯一(R)一3一羟基丁酸乙酯，而以蔗糖为能源供体，则获得了4一氯一(S)一3一羟基丁酸7,N。面包酵母是合成光学活性的4一氯一3一羟基丁酸乙酯的有效生物催化剂，本文对光学活性4一氯一(R)一3一羟基丁酸乙酯的面包酵母催化不对称合成过程进行了重点研究，具有一定的理论意义和实用价值。关键词：面包酵母；生物催化：不对称还原；

6、4一氯乙酰乙酸乙酯；4-氯一(R)一3一羟基丁酸乙酯ABSTRACTOpticallyactiveethyl-4一chloro一3一hydroxybutanoatewhichwidelyusedinalargerangeofmedicineisanimportantsyntheticalintermediate．(R)-(+)-ethyl一4-chloro．3-hydroxybutanoateisasyntheticalintermediateofL·carnitine，(一)-MacrolactionAand

7、(R)吖一amido—p-oxybutanoate，anditCanbetransformedinto(+)一Negamycin．While(S)一(-)一ethyl·4一chloro一3·hydroxybutanoateisapivotalmaterialofSlageninsBandCandtheinhibitoroftheHMG．CoAreductase，anditcanbereducedinto1，4一dihydrpyridone-p-interdiction．ItsuggestedthattheCHB

8、Eisveryimportantinasymmetrysynthesis．CHBEcaribesynthesizedfrom4-chloro-3一OXO—butyricacidethylester,andthechiralpurityoftheCHBEhasrelationtothemethodoftheasymmetrysynthesis．Inthisarticle，threemet