HPO调控肝脏星形细胞的分子机制研究

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1、原刨性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用

2、复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：导师签名邋日期：址铿月望日硕士学位论文中文摘要HPO调控肝脏星形细胞的分子机制研究摘要：肝纤维化(hepaticfibrosis，HF)是慢性肝病共有的病理改变，严重危害人类的身体健康。研究表明，肝星形细胞(hepaticstellatecells，HSCs)的活化是肝纤维化发生的细胞学基础。在本研究中，我们发现肝细胞生成素(HepatopoietinmO)具有明确

3、的抑制HSCs活化的功能。在细胞生物学机制上，HSCs的活化、增殖、细胞外基质(ExtracellularmatrixECM)的合成及分泌是肝纤维化发生，发展的中心环节，HSCs活化后首先表现为增殖能力增强，表达平滑肌一肌动蛋白(O【．smoothmuscleactin胁SMA)，能够表达多种细胞因子及受体。最近的研究表明瘦素(Leptin)能够促进HSCs的活化。本课题通过_westemblot检测到，经加入HPO共同培养后，瘦素活化的HSC—T6细胞a．SMA的表达降低，通过BRDU掺入实验检测显示HPO能够抑制

4、活化的HSC．T6细胞的增殖，但没有明显改变HSC．T6细胞的细胞周期，也不影响HSC．T6细胞的凋亡。下一步我们检测了活化HSC—T6细胞的信号转导通路的变化。HSCs的活化与增殖是肝纤维化发生的关键环节，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen．activatedproteinkinase，MAPK)是引起HSCs活化与增殖并导致肝纤维化发生的主要信号传导通路之一，它包括P38、细胞外信号调节激酶(extracellularsignal—regulatedkinase，ERK)、c-jun氨基末端激酶(c-junN．t

5、erminalKinase，JNK)三条主要的信号途径。本课题通过westernblot检测到HPO能够抑制HSC．T6细胞的MAPK通路的活化。在明确HPO抑制HSC—T6细胞活化后，本课题进一步研究了HPO抑制HSC—T6细胞活化相关基因的表达。通过real。timePCR，我们发现，HPO能够抑制活化的HSC．T6细胞转化生长因子．p(transforminggrowthfactor，TGF．D)，组织金属蛋白酶抑制因子(tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinase，TIMP

6、．1)和I型胶原(collagen-I)的表达，并且，肿0能够上调HSC．T6细胞内重要抗纤维化相关的miR-29家族的表达。实验结果初步揭示了HPO抑制活化的HSCs的分子机制，证明了HPO具有一定的抗肝纤维化作用，研究结果为后续的抗肝纤维化应用打下了初步基础。关键词：肝纤维化；肝星形细胞；MAPK；瘦素；HPO分类号：Q593+．1硕士学位论文英文摘要ThestudyoftheregulationmolecularmechanismofHPOinhepaticstellatecellsAbstract：Liver

7、fibrosisisacommonpathologicalchangeofchronicliverdisease，whichhaddoneseriousharmtohumanhealth．StudieshaveshowedthatTheactivationofhepaticstellatecellsisthecellularbasisofhepaticfibrosis．Inthisstudy．wefoundthatthe肿0hadthespecificfunctionthatinhibitoftheactivatio

8、nofhepaticstellatecells(HSCs)．TheactivationandproliferationofHSCsandthesynthesisandsecretionofECMwere廿1ecentrallinkinthedevelopmentofliverfibrosis．丑1eproliferationofactivate