CRTC2调控肝脏脂代谢的分子机制

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1、CRTC2调控肝脏脂代谢的分子机制(申请清华大学理学博士学位论文)培养单位：生命科学学院学科：生物学研究生：李二伟指导教师：王一国教授二○一八年一月ThemechanismofCRTC2inregulatinghepaticlipidmetabolismDissertationSubmittedtoTsinghuaUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofDoctorofPhilosophyinBiologybyLiErweiDiss

2、ertationSupervisor:ProfessorWangYiguoJanuary,2018摘要摘要胰岛素耐受是一种复杂的代谢紊乱，这种紊乱由多条信号通路发生异常导致。脂质代谢产物的异位累积、未折叠蛋白反应的激活和天然免疫等信号通路均参与了胰岛素耐受的发生。肝脏中发生的脂质新生会导致甘油三酯在肝脏中异常累积，进而引发非酒精性脂肪肝和胰岛素耐受。多种转录因子参与了肝脏脂质新生过程，包括SREBP1。SREBP1是一个促进脂肪酸合成的转录因子，它合成时的蛋白前体与内质网膜结合。当细胞受到胰岛素刺激后，SCAP

3、将SREBP1由内质网运送到高尔基体，这种运输过程是由COPII小泡介导的。COPII小泡是由细胞质蛋白Sar1、Sec23/24和Sec13/31相继结合在内质网膜上形成的，负责将内质网上新合成的蛋白质运送到高尔基体。位于高尔基体膜上的SREBP1被两个蛋白酶S1P和S2P依次切割后，形成具有转录因子活性的SREBP1。切割后的SREBP1进入细胞核，促进与脂合成和吸收相关的基因的转录。然而肥胖和二型糖尿病患者体内虽然具有很强的胰岛素耐受，但其位于细胞核内具有转录因子活性的SREBP1活性却是增强的，并且肝脏

4、内脂质水平升高。解释SREBP1对胰岛素的敏感性有利于阐明肝脏选择性胰岛素耐受的机制。在本论文中，我们发现CREB的转录共激活子CRTC2可以介导mTOR信号通路对COPII依赖的SREBP1加工过程的调控。CRTC2和Sec23竞争性地结合Sec31从而干扰SREBP1由内质网到高尔基体的运输过程。在喂食的情况下，mTOR造成CRTC2的磷酸化，从而解除CRTC2对COPII依赖的SREBP1运输过程的抑制。在肥胖小鼠的肝脏内过表达一个mTOR磷酸化缺陷的CRTC2突变体可以减弱肝脏脂生成过程。综上所述，本研

5、究首次报道了在喂食和肥胖状态下CRTC2调控mTOR介导的脂稳态的分子机制。位于细胞质的CRTC2作为mTOR的重要媒介通过调控COPII的活性控制SREBP1的加工、肝脏内甘油三酯的水平和胰岛素的敏感性。我们的研究工作将CRTC2的功能扩展到调控脂代谢，解释了在肥胖和糖尿病情况下SREBP1活性增强的原因，部分解释了肝脏脂合成胰岛素耐受问题，为更好地理解胰岛素耐受提供了分子基础。关键词：CRTC2；mTOR；SREBP1；脂质新生；胰岛素耐受IAbstractAbstractInsulinresistance

6、isacomplicatedmetabolicdisorderinducedbymanyetiologicalpathways.Ectopicaccumulationoftriglyceridesinliver,partiallycausedbydenovolipogenesis,leadstofattyliverdiseaseandinsulinresistance.Hepaticlipogenesisisregulatedinacombinatorialmannerbymanytranscriptionfa

7、ctors,includingSREBP1.SREBP1,whichactivatestheexpressionofmanygenesinvolvedinlipogenesis,issynthesizedasaninactiveprecursorboundtoendoplasmicreticulum(ER).Inresponsetoinsulinsignaling,SCAPtransportsSREBP1fromtheERtotheGolgiapparatusinaCOPII-dependentmanner.C

8、OPIIvesiclesformontheERthroughsequentialbindingofSar1,Sec23/24andSec13/31.ReleaseofSREBP1fromthemembraneismediatedbytwoGolgi-locatedproteases,S1PandS2P.Then,thecleavedSREBP1shuttlestothenucleust