脊髓损伤机制研究进展

《脊髓损伤机制研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、脊髓损伤机制研究进展【关键词】脊髓损伤；机制；研究进展脊髓损伤(SCI)是导致残疾的重要原因，每年100万人群中有20～40例的发生率，给病人和家庭带来沉重的经济，社会和精神负担。SCI后引起的功能下降主要由原发性和继发性损伤共同造成。　　1原发性损伤原发损伤部位的机械力量直接剪切神经细胞和内皮细胞的胞膜，由于灰质区柔软并富于血管，首先在这些区域形成出血坏死灶［1］。损伤后组织不均衡移动，也会在中心区出现出血，并有神经细胞膜和结缔组织的剪切损害［2］。由于脊髓表面组织移动相对较小，硬脊膜附近的轴突常可存活下来，而灰质附近的轴突在SCI后受到严重损害［3］。因此，随着

2、脊髓压缩的持续，会发生特殊的分子和细胞机制，进一步演化为继发性损伤。　　2继发性损伤　　　　原发损伤尽管可直接造成损伤部位细胞死亡，但脊髓大的损伤主要源于继发性损伤机制的存在。7　　2.1坏死继发性损伤机制引起的坏死波在8h后即不可逆，并可沿原发损伤区向上下扩展两个椎体水平。　　2.2梗死梗死扩大了CNS组织的坏死，并显著损伤神经元。原发性损伤可造成小动脉，毛细血管和小静脉的损害，从而限制脊髓组织的血流供应［3］。继发性损伤进一步加重了梗死，这些机制包括血管痉挛、血栓形成和神经源性休克，其中神经源性休克可造成心动过缓，低血压，外周阻力降低和心输出量减少［4］。在细胞

3、水平，则表现为氧化磷酸化和糖酵解途径丧失，ATP缺乏致使细胞膜通透性丧失，溶酶体内容物释放和钙依赖性自我破坏酶的激活，从而导致细胞死亡。　　2.3兴奋毒性作用SCI后，由于谷氨酸再摄取障碍，钙离子依赖性谷氨酸突触囊泡的胞吐作用以及细胞裂解致使胞内谷氨酸释放，使得谷氨酸能环路被放大，胞外谷氨酸浓度持续上升。大量的胞外谷氨酸过度刺激它的离子型谷氨酸受体NMDA，AMPA和红藻氨酸盐，通过诱发兴奋毒性波导致细胞死亡［5］。兴奋毒性作用可通过钙离子依赖机制导致神经细胞死亡。在这个机制中，慢性去极化使钙离子通过电压依赖钙离子通道向胞内大量内流，并打开NMDA受体通道。钙离子内

4、流可由于胞内钙离子库的钙动员和胞膜钠/钙逆交换进一步被增强，最终激活自身破坏性钙离子依赖酶，从而引发细胞死亡［5］。7　　2.4再灌注损伤SCI后的前几天，再灌注会加重脊髓组织的损伤。在缺血过程中，内皮细胞中的黄嘌呤脱氢酶发生限制性蛋白水解，经过修饰后转变为黄嘌呤氧化酶，可把电子转化为分子氧。当内皮细胞再次暴露于氧时，会导致酶反应并产生活性氧族(ROS)，进一步对组织造成损伤。ROS可通过改变CNS细胞的脂质，蛋白或核酸对CNS的细胞造成损害。在胞浆和细胞器的膜上，自由基可通过攻击不饱和脂肪酸的双链导致脂质过氧化。这个脂质自由基相互作用可产生过氧化物，进一步加重膜

5、损伤。最近研究也发现ROS介导损害中一个关键的介质是超氧自由基和NO形成的过氧自由基［6］，在大鼠SCI模型中，过氧自由基与神经元凋亡直接相关。　　2.5凋亡SCI后，凋亡在继发性损伤中起重要作用。凋亡通过两个阶段发挥作用：初始阶段，凋亡伴随着坏死发生在多种类型细胞的变性中；在晚期阶段，则主要局限于白质中包括少突胶质细胞。损伤后6h凋亡起始于损伤中心，此后数天内该区域的凋亡细胞稳步增加。在1周时，凋亡数目开始减少，在远离原发损伤部位的凋亡细胞则增多。凋亡主要由Fas介导，干预该途径有潜在疗效。SCI后，Fas配体主要表达在小胶质细胞和入侵的淋巴细胞上，而Fas受体（

6、FasR)主要表达于少突胶质细胞上［7］。体外用FasR的可溶成分可阻断SCI中Fas介导的细胞死亡［8］。　　2.6轴突瓦解和华勒变性7SCI后15min，轴突周围即可出现肿胀，髓鞘板层之间相互远离，也可伴有髓鞘的破裂，在24h时，胞外间隙中可见到轴突成分。随着时间的推移，可看到损伤轴突广泛脱髓鞘和异常中断的生长锥。这些轴突变化最终伴有华勒变性，在啮齿动物中持续数月，在人类中可持续数年［9］。华勒变性从纤维变性开始，伴有相关髓鞘的碎裂。继而有碎片的聚集，并有巨噬细胞和小胶质细胞吞噬碎片［10］。　　2.7胶质瘢痕组成胶质瘢痕的最早成分来自髓鞘和少突胶质细胞的碎片，

7、还有在原发损伤中存活下来的少突胶质细胞。随后有小胶质细胞的激活和迁移（48h），并伴有血液中巨噬细胞的侵入。此时胶质瘢痕的细胞成分可容许轴突再生。与之同时，来自CNS表面的脑膜细胞也迁移入胶质瘢痕。不久，脊髓中央管的多分化潜能的前体细胞也侵入损伤部位。胶质瘢痕发展的终止点是星形胶质细胞的迁移和增殖，星形胶质细胞可渗入原发损伤形成的空腔中，并最终形成大量的胶质瘢痕。　　2.8轴突生长抑制分子胶质瘢痕及周围的环境覆盖有多种促使受损神经元的生长锥崩解的分子。这些分子和胶质瘢痕一起形成了抑制轴突再生的分子和机械屏障。一般来说，7SCI后表达上调的抑制性分子可分为两类：(