干细胞移植治疗脊髓损伤研究进展

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1、干细胞移植治疗脊髓损伤研究进展神经生物学研究室王特为脊髓损伤（spinalcordinjury,SCI）是中枢神经系统的一种严重创伤，多系车祸、坠落伤等造成脊柱脱位、骨折所致。由于损伤后脊髓缺乏自身修复能力，脊髓功能的损害往往呈不可逆性改变，患者受伤后往往终身丧失劳动力，生活不能自理，造成沉重的家庭和社会负担。因此，如何促进脊髓损伤后神经元再生、引导脊髓功能恢复是神经科学领域迫切需要解决的课题。近年发现，在适当的微环境下，中枢神经系统内的一些受损的神经元轴突有少许再生，并能与靶细胞形成功能性的突触联系。随着神经病理生理及神经发育学研究的不断深入，以及对胚胎干细

2、胞、神经干细胞等分离技术的成熟和定向分化技术的发展。目前治疗脊髓损伤应用比较多的方法是干细胞移植治疗和神经营养因子的应用。移植的细胞可在损伤部位存活、整合入宿主组织中，分化出神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，并且和宿主细胞之间可形成突触样结构，使中枢神经系统的功能得到部分恢复。大量的动物实验研究表明干细胞移植修复神经损伤的前景被普遍看好。目前用于实验性移植治疗脊髓损伤的常用细胞有：神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞、雪旺氏细胞、嗅鞘细胞甚至成纤维细胞等。尽管采用不同干细胞移植的研究都取得了肯定性的神经修复效果，但对于不同种类干细胞的适用范围、疗效差异等却缺

3、乏足够的认识。鉴于干细胞类型选择对神经修复效果可能具备的决定性作用，本专题对此问题进行阐述。神经干细胞(neuralstemcells，NSCs)神经干细胞属于多能干细胞，最先是Reynolds和Weiss等1992年首先从小鼠纹状体中分离获得的，改变了神经细胞损伤后没有再生能力的传统观念。迄今为止，在哺乳动物胚胎的中枢神经系统的大部分区域包括大脑皮质、侧脑室、室管膜下层、海马、纹状体等区域都存在神经干细胞，而且在成年动物的大脑皮质、海马齿状回、室管膜下层、纹状体、脊髓中央管室管膜区和嗅球中也有神经干细胞存在。1无血清培养第3d。2无血清培养第5d。3无血清培

4、养第7d。4贴壁的次代神经球。5神经球Nestin染色6贴壁后大量细胞迁出，长出突起7.8贴壁后，行BrdU染色贴壁分化生长第7天×25010,11分化成的Tuj1神经元12,13分化成的GFAP星形胶质14,15分化成的Galc少突胶质2000年Gage将神经干细胞的特性概括为：可生成神经组织或来源于神经系统：具有自我更新能力；可通过不对称细胞分裂产生新细胞。神经干细胞作为治疗脊髓损伤最理想的细胞移植材料前景喜人。它不仅能促进神经元的再生和脑组织的修复，而且通过基因修饰还可用于神经系统疾病的基因治疗，表达外源性的神经递质、神经营养因子及代谢性酶。将这种多能干

5、细胞移植入中枢神经系统损伤部位，不仅可以存活和整合入宿主组织中，分化出神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，填充因损伤造成的空洞，并且和宿主细胞之间可以形成突触样的结构，使神经组织损伤区域的组织结构得以修复，使中枢神经系统的功能得到一些恢复。Galin等把人类神经干细胞植入脊髓损伤动物模型后细胞成活并使运动功能得到部分恢复。Gao等将NSCs移植入胆碱能运动神经元缺陷的大鼠模型后，发现由NSCs分化的胆碱能神经元的轴突能穿越腹侧神经根和坐骨神经，并与外周肌肉组织形成神经-肌肉接头，其运动功能得到明显改善。Akiyama等报道，将来源于手术中取出的成人脑组织的神经

6、前体细胞移植入大鼠脱髓鞘的脊髓中，发现这些细胞以一种相似于雪旺氏细胞成髓鞘的方式形成髓鞘，并且这些形成髓鞘的轴突能以近似正常的速度传导冲动，这表明有功能性的髓鞘形成。国内也有学者报道，从胚胎大鼠皮质分离的NSCs可以在体外大量的增殖，并保持干细胞的特性。将这种细胞移植入大鼠脊髓L4节段全横切处，BrdU免疫组织化学显示NSCs移植促进模型大鼠后肢功能的恢复，皮层体感诱发电位和HRP逆行示踪显示脊髓的传导功能得到部分恢复。Liang等从自然流产胎儿皮层中获得人NSCs，经过离心提纯以及体外增殖后将其植入T11脊髓全横断的小鼠体内，小鼠皮质脊髓束纤维显著再生并且重

7、新形成突触连接，小鼠的后肢运动功能得到明显恢复。有研究者将从大鼠胚胎脑组织中分离的NSCs植入脊髓挤压伤后7～10d的模型中，通过免疫双标染色证实，移植的NSCs部分向神经元分化；并且电镜观察发现，新生神经元与宿主神经元间有新建立的突触，运动学检测表明，移植组大鼠后肢运动功能得到了明显的改善，但与正常动物相比仍有较大差距。电生理皮质运动诱发电位也证实，移植组诱发电位的潜伏期明显较损伤组的潜伏期缩短，但仍长于正常对照组。加强NSC定向分化，解决轴突定向研究将是今后研究的重点。然而，动物实验发现，在受损脊髓内炎症细胞因子的作用下，神经干细胞植入体内后不再分化或仅向

8、星形胶质细胞分化从而参与瘢痕组织形成。