卵巢癌浸润淋巴细胞的研究进展

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1、卵巢癌浸润淋巴细胞的研究进展【关键词】卵巢癌肿瘤浸润淋巴细胞免疫逃逸卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一，其术后长期生存率低，且复发率高［1］。提高患者的抗肿瘤免疫功能，对其病情的发展及预后有重要的临床应用价值。肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）是最近受到国内外学者特别关注的一种新的免疫活性细胞，它具有高效、特异、副作用小等优点。然而，新鲜提取的TIL抗瘤活性十分低下［2］，之后有研究表明恶性肿瘤患者的免疫系统在肿瘤局部和全身都处于耐受或缺陷状态［1，3］。现将卵巢癌组织中TIL的研究进展综述

2、如下。1TIL的分离与分布1986年，Rosenberg首次从新鲜肿瘤组织中提取出TIL。目前，临床应用的TIL细胞主要来源于手术切除或活检所得的瘤体组织、癌性胸水、腹水中淋巴细胞及转移淋巴结。国内外实验室分离培养TIL方法很多，大多采用淋巴细胞分离液进行非连续密度梯度离心法。TIL主要是由T细胞、B细胞、NK细胞组成［4］。初始分离的TIL表型以CD3+T细胞为主，其中CD4+、CD8+T细胞数量明显高于良性肿瘤和正常对照［5］。CD4+/CD8+T细胞比值在机体免疫反应及免疫调节中具有重要作用，其变化反映出机体免疫状态的变化［6］。有

3、研究发现肿瘤组织中CD4+/CD8+T细胞比值小于1，癌巢内CD4+/CD8+T细胞比值明显低于间质内的CD4+/CD8+T细胞比值；而且伴随卵巢癌分化程度的增高，该比值逐渐降低。8Zhang等［1］发现CD4+、CD8+T细胞大多数聚集在肿瘤周围或其间质中，少量浸润到癌细胞之间，局部围绕血管形成肉芽样改变；癌巢内的CD4+与CD8+T细胞明显低于间质内。另有实验证明肿瘤中TIL分布情况与肿瘤组织不同部位的血管数量及结构有关［6］。2TIL与肿瘤细胞的相互作用肿瘤的发生、发展与机体免疫功能有密切关系，当机体免疫功能低下时，易发生恶性肿瘤，

4、恶性肿瘤的发展进一步抑制患者的免疫功能。2.1TIL的抗肿瘤效应MacCarty曾推测淋巴细胞渗入到肿瘤组织内是体内免疫系统抵抗肿瘤的一种现象，Rosenberg和Spiess等在动物肿瘤模型上的研究以及Gattinoni和Powell［7］等在临床应用方面研究TIL的抗瘤活性使开展免疫生物疗法治疗临床恶性肿瘤病人具有可行性。TIL细胞杀伤肿瘤细胞主要依赖其中的CTL细胞的有效激活和有效行使功能。T细胞转化为效应细胞，需要有两个刺激信号，第一激活信号由TCR与抗原肽MHC分子复合物结合提供；第二激活信号由T细胞上的CD28与抗原提呈细胞

5、（APC）上B7分子结合提供。通过该途径杀伤肿瘤细胞机制目前已清楚，另外研究证明TIL杀伤肿瘤还有3条途径：①Fas介导的细胞凋亡，其主要机制为淋巴细胞通过表面的Fas配体（FasL）与靶细胞上的Fas结合，引起细胞DNA片段化，导致细胞发生凋亡；②穿孔素/颗粒酶B介导的细胞凋亡；③TIL分泌一些细胞因子如TNFα、IFNγ8［8］等介导的细胞溶解与凋亡，该途径可通过释放颗粒或直接细胞接触杀伤靶细胞。2.2肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤在宿主体内生长过程中，宿主对肿瘤细胞产生免疫反应以试图杀伤肿瘤细胞；但另一方面，肿瘤细胞可通过直接或间接的方

6、式，如释放免疫抑制物质抑制宿主的免疫反应［2，3］。2.2.1肿瘤细胞人白细胞抗原(HLA)Ⅰ类分子表达低下或缺失：肿瘤细胞内抗原需经胞内加工处理并与HLAⅠ类分子结合后，才能被提呈至肿瘤细胞表面，并被CD8+CTL识别。有研究表明，HLAⅠ类分子表达下调或缺失是普遍的肿瘤生物学现象，是肿瘤减少激活TIL和逃避TIL攻击的重要方式［9］。2.2.2肿瘤细胞的抗原缺失：肿瘤在体内经历了多因素、多步骤长期发展变化过程，其抗原也经历了人体免疫系统的筛选，肿瘤相关抗原基本上被自体免疫系统默认为自身抗原，形成严密的耐受［10］。虽然存在肿瘤特

7、异抗原（TSA），但又因其数量少及免疫原性弱难以激发有效的免疫反应。有些研究小组正在致力于用免疫原性较强的抗原或具有TSA特点的抗原进行免疫诱导，虽取得了一定的成效，但效果仍不甚理想。2.2.3肿瘤细胞导致的免疫抑制2.2.3.1抑制性细胞因子：Eisele等［11］认为转化生长因子β（TGFβ）与TIL无细胞毒活性显著相关。通常肿瘤源性IL10、TGFβ在肿瘤组织内出现，在癌前病变组织中表达很弱，正常组织内则无表达。8肿瘤细胞能直接使与之接触的T细胞朝着Th2方向极化，并促进遭遇的T细胞产生IL4，下调IFNγ的产生，产生T

8、h2样免疫。Sheu认为这种作用主要由IL10介导，TGFβ仅起协同作用。有研究认为肿瘤产生的IL6可以拮抗TIL的细胞毒性；能抑制TIL细胞毒性的肿瘤上清亦显示有高浓度IL6存在。2