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时间:2019-05-10
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1、乳癌相关分子标记物研究进展作者:邹晓魏涛宋修岐薛龙 [关键词]乳腺肿瘤;基因,BRCA-2;基因,p53;基因,erbB;综述 乳癌是妇女常见的恶性肿瘤,近年来发病率有上升趋势,严重危害妇女健康。随着分子生物学技术的应用,对乳癌的生物特征也有了进一步的了解。本文就乳癌相关分子标记物研究进展综述如下。 1BRCA1和BRCA2基因9 早期研究证实,家族史是乳癌重要的危险因素之一,目前,对这些家族的分子生物学研究已发现了几种有缺陷的肿瘤抑制基因,其中包括BRCA1和BRCA2基因。BRCA1位于染色体17q21,是一种肿瘤抑制基因。乳癌的遗传易感
2、性是由于胚系中BRCA1的一个等位基因灭活,随之而发生机体乳腺组织中另一个等位基因丢失的结果。BRCA1单基因突变明显增加了女性发生乳癌或卵巢癌的危险性。最近研究显示,BRCA1在人类乳癌形成和细胞分化中起重要作用[1]。BRCA1编码蛋白在细胞转录调节和DNA修复中有多种特殊的作用,BRCA1突变消弱了这些功能,从而增加乳癌发病的危险度。大多数有BRCA1基因突变的乳癌和卵巢癌伴有p53基因突变,因此p53基因正常功能的缺失似乎是BRCA1突变细胞生长的先决条件。BRCA1、BRCA2和遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)相关基因(HNPCC-rel
3、atedgenes)被认为是基因的看护者,它们在DNA修复中起重要作用,维持基因组的完整。另一种乳癌易感性基因BRCA-定位于染色体13q12-13区域。与BRCA1基因相似,BRCA2基因亦被认为是抑癌基因。研究表明,BRCA2相关性乳癌与BRCA1相关性乳癌所占比例大致相同,BRCA2同样使女性早发乳癌危险性升高,并且遗传性BRCA2突变也与乳癌组织学分级高有关[2]。对于家族性及非家族性乳癌病例,进行BRCA1/BRCA2突变筛选,不仅有助于乳癌的预防,继发肿瘤的早期检测,而且有利于BRCA1/BRCA2基因突变的乳癌病人的一、二级亲属的遗传咨
4、询。同时将BRCA1/BRCA2突变结合传统的预后指标如淋巴结转移及ER、PR状况等,将有效地对病人进行预后分析,指导临床。 2p53基因 p53基因是研究最为广泛的抑癌基因。野生型p53基因在细胞周期中起到“分子警察”的作用。当DNA受到损害时,p53基因作为一种细胞周期调控点,可能通过诱导一种暂时性G19停顿而使受损DNA得以修复,或者通过促凋亡作用而消除受损细胞[3],这样确保了基因组的完整性。而突变型p53基因不能介导上述任何一种效应。因此,p53基因在细胞增殖调控中保护作用丢失是许多肿瘤发生的早期事件。p53基因畸变在乳癌发病中有重要作
5、用。研究表明,p53基因突变倾向于在恶性进展的早期发生,并且在具有乳癌家族史的乳癌病人中p53基因突变频率高达58%,在散发性乳癌中则达30%~50%。1991年IWAYA等[4]提出乳癌中畸变P53蛋白表达与乳癌浸润性增加和预后不良相关。近年来的研究表明,p53基因具有多种功能:调节转录,稳定基因组,抑制细胞周期进展,促进凋亡,甚至还可能抑制血管形成。而多种抗癌化疗药物都是通过损伤DNA进而促发凋亡来达到治疗效应的。因此,p53基因功能灭活不仅提示预后不良,还可能导致对凋亡的抵抗。 3erbB癌基因 erbB-l的基因产物表皮生长因子受体(EG
6、FR)是一种具备酪氨酸激酶活性的跨膜受体,在与相应配体表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)等结合之后,会刺激受体的酪氨酸激酶,导致受体本身及细胞内蛋白质酪氨酸残基磷酸化,这些蛋白作为第二信使,参与细胞分裂、增殖。肿瘤细胞可自分泌大量的EGF、TGFα9等生长因子,作用于肿瘤细胞自身,使其增殖。这种自分泌作用已被认为是某些肿瘤发生失控增殖的原因。EGFR在正常乳腺组织及乳癌中均有表达,在转移灶中表达更高。多项研究证明,EGFR与预后不良的因素,如类固醇激素受体缺乏,淋巴结状况,组织学分级等相关,是乳癌的一种独立预后预测因素。erbB-2(
7、HER2/neu)基因首先从化学物质刺激诱发的大鼠神经母细胞瘤的DNA中成功分离,其为表皮生长因子受体家族成员之一。该基因定位于人染色体17q21,编码跨膜糖蛋白P185。P185蛋白是由125个氨基酸组成的酪氨酸激酶受体,在羧基端有自身磷酸化位点[5]。HER-2/neu基因是一种原癌基因。在乳癌中HER-2/neu基因扩增或过表达,预示病人术后肿瘤易早期复发且生存期缩短[6],且与病理分级也相关,随着其阳性表达率的增加,病理分级也增高。HER-2/neu基因扩增或过表达的乳癌病人用常规剂量化疗药物治疗,疗效降低。在治疗方面,采用抗HER-2/ne
8、u基因的单克隆抗体进行抗基因治疗,已应用于三期临床,对于HER-2/neu基因过表达且伴有腋淋巴结转移的乳癌
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