地西他滨与硼替佐米联合治疗急性T淋巴细胞白血病的机制研究

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1、’●◆军医天蕃硕士学位论文地西他滨与硼替佐米联合治疗急性T淋巴细胞白血病的机制研究AmechanismstudyofmedicinaldecitabineandbortezomibinthetreatmentofacuteTlymphoblasticleukemia硕士研究生：刘进指导老师：杨建民教授学科与专业：内科学(血液病)培养单位：第二军医大学长海医院血液科二。一五年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的

2、任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：纠盟．一签字日期：≯、j年歹月少}日学位论文使用授权书声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留●p并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：别址导师签名：签字日期：弘l歹年歹月≯1日签-7-Et期：。)岖年≮月孔Et目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3中英文缩略词汇表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5前’言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6月IJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6第一部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2

4、4第二部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40第三部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯53讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯58参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯59结论⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯62在读期间发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯69致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70地西他滨与硼替佐米联合治疗急性T淋巴细胞白血病的机制研究摘要目的：白血病是血液系统的一种恶性疾病，病情险恶，严重威胁人类的健康。白血病细胞由于自我更新能力增强，增殖失控，分化障碍，凋亡受阻，侵袭并破坏人类各脏器系统。随着科学技术的进步，目前对白血病的认识已更加深入、系统和全面，但仍存在许多亟待解决的问题，如：白血病起病的原因、

6、发病机制、如何预防及彻底根治等。化疗和造血干细胞移植仍是目前白血病治疗的主要方法，随着多项新技术的开展，白血病的疗效得到了提升。如生物靶向治疗：抗CD20、CD33、CD52的单克隆抗体，针对BCR／ABL、PML—RAR(I融合基因靶向药物的应用，凋亡调节因子的靶向治疗(针对bcl．2)等，使白血病患者明显受益。尽管如此，但成人急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的治疗目前仍缺乏有效的治疗手段，且预后差。我们实验室前期工作已证实硼替佐米可抑制急性T淋巴细胞白血病的肿瘤性增生，但移植后的致瘤小鼠最终仍死于白血病，考虑存在其它的致瘤机制，值得进一步探讨。寻找治疗

7、急性T淋巴细胞白血病的新的作用靶点，具有重大意义。方法：CCK一8法检测去甲基化药物地西他滨或联合硼替佐米对Notchl高表达的急性T淋巴细胞白血病细胞株MOLT-4的增殖的影响；Annexin．V／PI双染法检测细胞凋亡；PI染色检测细胞周期；二代测序／转录组高通量测序法筛选用药前后两组问差异基因；RT-PCR法检测Pax5、NF．1(B(p65)及Notchl下游靶基因HeslmRNA的表达情况；构建携带Pax5过表达基因载体的慢病毒；侵染MOLT-4细胞；CCK．8法检测细胞增殖情况；RT-PCR法检测目的基因Pax5mRNA的表达，蛋白免疫印迹法(W

8、esternblot)检测Notchl通路下游蛋白如