氯法拉滨联合硼替佐米对白血病细胞株k562细胞增殖与凋亡影响的实验研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：司词习导师签章研究生签名：刻侧14导师签章二级学院领导签章：移f多年弓月j,8日研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包

2、含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导老师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：司碉习导师签章／3年弓月姐日目录lIIIIIIIIIii1111111111111111111Y2336863中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文氯法拉滨联合硼替佐米对白血病细胞株K562细胞增殖与凋亡影响的实验研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·88日U吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。

3、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··15附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·17附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··22讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··25结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·30综述嘌呤类似物在血液系统肿瘤中的应用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33致谢⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·43个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·44中文摘要氯法拉滨联合硼替佐米对白血病细胞株K562细胞增殖与凋亡影响的实验研究摘要目的：白血病是一种发生在造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，分为急性白血病与慢性白血病。其中慢性粒细胞白血病(cllromcmyelogenousleuke．mia，C池)占成人白血病的150／旷20％，病程发展较慢。近年来，随着分子生物及细胞遗传学等学科的快速发展，使得人们对CML的发病机制有了更深入的认识，并在此基础上探索出了许多新的治疗方法。氯法拉滨

5、是第二代嘌呤核苷类衍生物，FDA已批准用于治疗儿童难治性或复发性ALL，是近10年来首个FDA批准专门用于治疗儿童白血病的新药，该药使部分患儿的疾病得到了持续的缓解并且使患者得到接受骨髓移植的机会成为可能。同时该药在复发或难治性AML的患儿中也显示出希望。临床研究表明该药具有广谱抗肿瘤特性，在儿童和成人的ALL，AML，MDS和CML中，均获得了满意的治疗效果。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，前期研究已经证实硼替佐米对K562细胞系有抑制增殖，诱导其凋亡的作用，并且可增强细胞中SHIP基因的表达水平。研究显示硼替佐米在体外对多种恶性肿瘤细胞株均有一定的抑制作用，该

6、药与许多药物合用呈现协同或增敏作用，而不是单纯的相加作用【321。SHIP基因属于肌醇5’磷酸酶家族，其主要功能是抑制P13K／Akt通路，使细胞发生程序性死亡。本课题前期研究已证明白血病细胞K562中SHIP基因表达缺失，该基因可抑制K562细胞增殖，诱导K562细胞凋亡。目前有关氯法拉滨对K562细胞抑制增殖的研究报道尚少，为进一步明确氯法拉滨抑制K562细胞增殖及促凋亡的确切机制，本实验拟采用氯法拉滨单独或联合硼替佐米作用于K562细胞，观察其对K562细胞增殖抑制、诱导凋亡的影响，同时了解经氯法拉滨单药和联合硼替佐米处理后，K562细胞中SHIP基因表达

7、水平的变化及其作用，为慢性粒细胞白血病的治疗提供理论依据。力-i去：中文摘要1CCK8检测不同浓度的氯法拉滨单药及联合硼替佐米对K562细胞增殖的影响；2流式细胞分析法分别检测氯法拉滨单药和联合硼替佐米对K562细胞凋亡的影响；3RQ．PCR检测氯法拉滨单药和联合硼替佐米作用于K562细胞后，S}玎PmRNA的表达变化；4统计学处理。结果：1氯法拉滨抑制K562细胞增殖用不同浓度的氯法拉滨作用于K562细胞24h后，发现在相同的时间内，氯法拉滨在一定的药物浓度范围内，抑制K562细胞增殖呈剂量依赖性。当氯法拉滨单药作用于K562细胞系时，随着药物浓度增加，细胞增

8、殖抑制率逐渐增高。2氯法