_硼替佐米的合成

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1、ChineseJournalofNewDrugs2014，23(6)·实验研究·硼替佐米的合成11211丛艳伟，栾春芳，陈宏，张琪，白炘劼(1昆明贵研药业有限公司，昆明650106;2昆明贵金属研究所，昆明650106)［摘要］目的:合成抗肿瘤新药硼替佐米。方法:以N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸同(1Ｒ)-(S)-频哪醇-1-三氟乙酸铵-3-甲基丁烷硼酸盐作为起始原料，经缩合、脱保护基、水解等反应制成硼替佐米。结果与结论:该方法通过制备一种关键的含氟中间体，使得产品合成过程中后面的几步反应基本在水相中完成，减少了有机溶剂的用量，同时产品较分散、易收集，适用于产业化生产。［

2、关键词］抗肿瘤药;硼替佐米;合成［中图分类号］Ｒ914．5［文献标志码］A［文章编号］1003－3734(2014)06－0698－03Synthesisofbortezomib11211CONGYan-wei，LUANChun-fang，CHENHong，ZHANGQi，BAIXin-jie(1KunmingGuiyanPharmaceuticalCo．，Ltd．，Kunming650106，China;2KunmingInstituteofPreciousMetals，Kunming650106，China)［Abstract］Objective:Tosynthesizeb

3、ortezomib．Methods:N-(Pyrazine-2-ylcarbonyl)-L-phenylamineand(1Ｒ)-(S)-pinanediol-1-ammoniumtriflouroacetate-3-methylbutane-1-boronatewereusedasstartingmaterialstosynthesizebortezomibbycondensation，deprotection，andhydrolysis．ＲesultandConclusion:AkeyintermediatewithelementFinitschemicalstructur

4、eispreparedinthismethod，whichmakesthesubsequentseveralstepscanbeconductedinwater，thustheusageamountoforganicsolventisreduced．Inaddition，theproducthaslowvis-cosityandiseasytocollect，sothenewmethodcanbeappliedinindustrializedproduction．［Keywords］antitumordrug;bortezomib;synthesis硼替佐米(bortezomi

5、b，1)，化学名为［(1Ｒ)-3-甲化合物专利保护即将到期，国内进行硼替佐米研究基-1-［［(2S)-1-氧代-3-苯基-［(吡嗪)氨基］丙基］的单位也逐渐增多，硼替佐米的中间体供应商逐渐氨基］丁基］硼酸，由美国MillenniumPharmaceutical丰富。截至目前，硼替佐米的主要合成路线包括以公司开发，商品名为万珂(Vaclade)，于2003年通过下两条:①含氨基保护基的L-苯丙氨酸先同含硼基美国FDA批准，剂型为注射剂，是全球首个人工合保护基的甲基丁烷硼酸盐(例如3)反应，脱去氨基［1］成的蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发难治性多发保护基后同吡嗪酸反应，生成含硼基保护

6、基的硼替性骨髓瘤，目前已在包括中国在内的80多个国家上佐米的前体4，化合物4再同异丁基硼酸反应脱去市。持续的临床研究表明，硼替佐米对于宫颈瘤、淋硼基保护基团后，再经碱、酸处理及有机溶剂萃取、巴瘤、肝细胞瘤、急性白血病、骨髓增长异常综合症固化得到硼替佐米。②吡嗪酸同L-苯丙氨酸反应等都具有明显疗效，因此，该药也逐渐成为重要的抗生成2，化合物2同含硼基保护基的甲基丁烷硼酸肿瘤药物。盐(例如3)反应生成4，化合物4重复上述过程得到［2－4］硼替佐米的合成路线较长，方法较多，但随着该硼替佐米(图1)。［作者简介］丛艳伟，男，工程师，硕士，主要从事抗肿瘤药物开发工作。联系电话:(0871

7、)68328410，E-mail:congyanwei@sohu．com。698中国新药杂志2014年第23卷第6期ChineseJournalofNewDrugs2014，23(6)图1文献报道的硼替佐米合成路线以上两种方法较为成熟，总收率较高，但粗产品先制备含氟中间体，该中间体为固体颗粒，可用乙醇后处理非常麻烦，需要多种有机溶剂反复的萃取、浓等有机溶剂进行纯化，保证产品质量，同时在采用含缩、固化等过程，对于环境及操作人员的伤害均较氟中间体进行后续操作的步骤中，几乎可全部使用大，且用于合成