硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用

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1、硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用硼替佐米在恶性血液病治疗中的应丿IJ蛋门酶体是存在于所有真核细胞屮的多功能催化蛋门酶，它能够降解肿瘤抑制蛋门和促凋广蛋白，在许多恶性肿瘤中其功能是失控的。这使得针刈蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。硼替佐米对于26S蛋白酶体的抑制有着高度特杲性，是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。我们将就蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib,PS-341,Velcade）的作用机制、在血液肿瘤的临床应用及其主要不良反应等方而作一评述。抗肿瘤作用机制研究发现蛋口酶体抑制剂具有以下效应：①对恶

2、性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；②与其他搞癌药物联合应川具有协同作用；③具有放疗增敏作用；④可诱导Bcl-2il表达细胞凋亡。抗肿瘤作用机制在于：硼替佐米能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录，增强Bax与Be1-2和Bcl-xL的相互作用;抑制蛋白酶体对tBid的降解，tBid诱导Bak构象改变，促进线粒体细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡。硼替佐米能够引起细胞周期的阻滞，富集p21和p27,诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋广。该药物也能够抑制p53的降解，捉高閃3蛋白的稳定性

3、以及上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如曲x）的转录。血液肿瘤的临床应用2.1.多发性骨髓瘤2.1.1.临床前研究研究发现：硼替佐米对丁化疗敏感或不敏感、地寒米松耐药的多发性骨髄瘤（MM）细胞增殖均能起来抑制作用。硼替佐米还能够通过NF-kB途径的抑制使得间质细胞分泌的IL-6水平下降，而其往往对于肿瘤细胞的生长分化起到关键的作用。所以该药物可以从MM细胞和骨髓微环境2个方面入手治疗側。该药物同样使得CDK抑制因子p21和p27水平上调，并能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，诱导细胞的凋亡。

4、小鼠动物实验对于上述观点给予了进一步证实。2.1.2.临床研究目前，硼替佐米U被FDA批准用于复发或难治的患者的治疗。这期间进行了多项临床研究。在I期临床研究中，分别有2种给药模式：每周给药2次连续4周，随后停药2周，此时患者对药物的最大耐受剂量为1.04mg/m2；而当改为每周给药2次连续2周，随后停药1周时，患者的药物最大耐受剂量可较前提高。因此,在随后进行的【I期临床研究中，研究者选用了后一种给药模式。I期临床研究得出的2点重要的结论为：①硼替佐米能够被很安全地应用于患者；②该药物能够在治疗中取得较好的疗效。Ri

5、chardson等随后进行的11期临床研究表明：硼替佐米治疗难治或复发MM患者有效率达到35%（EMBT标准）o有效率不受以下因素的影响：性别、骨髓瘤类型、血清B2-MG水平、13号染色体缺失或以前用药情况，而与年龄和骨髓中浆细胞百分比有关。年龄£65岁的患者较年龄＞65岁的患者有着更髙的有效率。浆细胞比例W50%的患者在有效率方Ifii高于浆细胞比例＞50%的患考。Jagnnath等在另外一项II期临床研究中比较了硼替佐米不同给药剂量吋MM患者的有效率。总共有54例一线治疗方案失败的患者，随机接受硼替佐米1.3或1.

6、0mg/itf的治疗。其中接受1.0mg/m2剂量的患者总有效率达到33%,而接受1.3mg/m2的患者总冇效率为50%o这提示：当药物浓度降至1.0mg/m2时，仍然冇效。2项II期研究均表明：当药物与地塞米松一起使用时，能产生协同效应。在随机III期临床研究APEX中，Richardson等对比了硼替佐米和大剂量地塞米松对于难治总者的作用。研究表明：硼替佐米较Z地塞米松能够明显延长患者的疾病进展屮位时间和提問患者的总体生存率。口前，硼替佐米为基础的联合化疗方案的临床研究正进行小。Orlowski对于24例难治性患者

7、使用硼替佐米联合脂质体阿霜素联合治疗方案。硼替佐米剂量为0.9〜1.5畔/m2,脂质体阿霉素剂量为30mg/nf,患者最多进行11个疗程的治疗。最终超过2/3的患考取得了完全缓解(CR)或部分缓解(PR)o值得注意的是，其屮有8例患考先前恿环类药物治疗无效。在复发/难治的患者中联合应用硼替佐米和马法兰的I/II期临床试验前期报告表明，总有效率为68%,并冃在药物远低于单药应用的标准剂量时，仍能使疾病获得缓解，对以往用过马法兰的患者仍有效。在患者中，硼替佐米、沙立度胺和地塞米松的联合应用成为另一种非常有效的初始治疗方案，

8、总有效率为80%。此外，硼替佐米为基础的联合治疗还能拓展到沙立度胺及英衍生物lenalidomide或着hsp70抑制剂17-AAG等新概念抗肿瘤药物。Cavenagh对未治疗过的MM患者于干细胞移植前使用硼替佐米联合阿霉索、地塞米松(PAD)预处理方案，18例患者中57%在移植后最终获得CR或接近CR。这项I/II期临床研究结果