(临床医学)非小细胞肺癌个体化、靶向治疗的选择

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1、NSCLC的靶向治疗肺癌的流行病学每年全世界新诊断病例高达1，200，000例到2025年，亚洲NSCLC将占80%在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因近30年我国肺癌发病率呈上升趋势，大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38%，女性占16%均居首位。80%以上肺癌为NSCLC可手术切除的约15%*并非特指NSCLC的适应症一线二线三线未批准1970198019902000中位OS(月)12+~8-10~6~2-4最佳支持治疗铂类单药双药贝伐珠单抗＋化疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004多西他赛1999紫杉醇

2、吉西他滨1998长春瑞滨1994多西他赛2002贝伐珠单抗2006吉非替尼2003晚期NSCLC治疗的发展史：FDA批准日期顺铂*1978晚期NSCLC治疗的新模式局部晚期/复发或转移性NSCLCEGFR突变阳性非鳞癌适合使用贝伐珠单抗厄洛替尼或吉非替尼EGFR突变阴性或未知含铂双药±西妥昔单抗?厄洛替尼不适合使用贝伐珠单抗鳞癌培美曲塞贝伐珠单抗双药化疗结束含铂双药±贝伐珠单抗含铂双药±西妥昔单抗?厄洛替尼培美曲塞西妥昔单抗？厄洛替尼西妥昔单抗？进展Gandara:clinicalLungCA2009一线维持二线Avasti

3、n成为一线治疗新标准分子生物学表达EGFR在实体瘤中的高表达TumorTypeOverexpressing(%)Bladder31%-48%Breast14%-91%Colorectal25%-77%Esophageal71%Glioma40%-50%NSCLC40%-80%Ovary30%-75%Pancreatic30%-50%Renal50%-90%HeadandNeck30%-75%Rowinsky.HorizCancerTher2001;2:3-35;Itakuraetal.Cancer1994;74:795-80

4、4EGFTGF-Amphiregulin-cellulinHB-EGFEpiregulinHeregulinsHB-EGFHeregulins-cellulinTyrosineKinaseDomainErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2neuErbB-3HER3ErbB-4HER4ExtracellularIntracellularNoKnownLigandsTheErbBFamilyandLigandsEGFR信号通路抗EGFR靶向治疗EGFR抑制剂酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib；Iress

5、a）厄洛替尼（Erlotinib；Tarceva）单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab，IMC-C22）尼妥珠单抗(Nimotuzumab)生物效应EGFR-mAb小分子TKI抑制EGFR信号转导++EGFR阻断后的细胞效应G1期阻滞，减少VEGF的产生及肿瘤诱导血管生成，抗转移，拟细胞毒作用、放射作用G1期阻滞，减少VEGF的产生及肿瘤诱导血管生成，抗转移，拟细胞毒作用、放射作用NEJM2008EGFRTKI&mAb生物效应EGFR-mAb小分子TKIEGFR内源化、降解+-激活宿主免疫反应+-抑制突变的EGFR蛋白

6、+NEJM2008EGFRTKI&mAb突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究研究人员#screenedEGFR突变药物RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3mosSirera2312165厄洛替尼73%12mosMok(IPASS)1217132吉非替尼71%10mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7mosSequist69831吉非替尼55%11

7、.4mos1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007一线靶向治疗INTACT1&2：TTPINTACT1&2：SurvivalTALENT研究和TRIBUTE研究厄洛替尼安慰剂中位OS（周）4344.1HR1.06,log-rankp=0.48631年生存率（%）4142TALENT1Gem/cis±厄洛替尼1.Gatzemeieretal.JClinOncol2007;12:1545–52;2.Herbstetal.JClinOncol2005;23:5892–99TRIBUTE2Pac/carbo±厄

8、洛替尼OS厄洛替尼安慰剂中位OS（月）10.610.5HR0.995,p=0.951年生存率（%）46.943.8月周在标准化疗基础上加用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗NSCLC的III期临床试验无生存获益1.Giacconeetal.JClinOncol2004;22:777–84;2.