地中海贫血的分子基础及产前诊断徐湘民

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1、和地中海贫血的分子基础及产前诊断徐湘民南方医科大学，医学遗传学教研室南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心Zhongshan2007,November30遗传性血红蛋白病Geneticdisordersofhumanhemoglobin异常血红蛋白Abnormalhemoglobin,Structuralvariants地中海贫血(地贫)Thalassemias-thalassemia-thalassemia遗传性持续性胎儿血红蛋白Hereditarypersistenceoffetalhemoglobi

2、n(HPFH)Thalassemia地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一中国南方不同高发地区人群携带率1~23%研究背景全球血红蛋白病人群负荷WHO地区人口(百万)出生(百万)纯合子出生(千)非洲65030.0230美洲73017.55.0亚洲315084.0120.0欧洲78011.01.6大洋洲300.50.2合计5340143.0356.8中国南方地中海贫血人群携带率地区携带率(%)地贫β地贫广东8.532.54广西14.956.78四川1.922.18台湾4.201.10香港5.023.41Xu,etal

3、.JClinPathol2004,57:517-22.Cai,etal.ChiJEpidemiol2002,23:281-5.排序出生缺陷分析例数发生频率(/万)1先天性心脏病26019.662重型地贫20815.733多指20015.124肢体短缩1118.395唇裂/腭裂1098.24广州市主要出生缺陷的发生率(1998-2001)Pedigreefor-thalassemiainatypicalfamily.地中海贫血:常染色体隐性遗传病地贫是严重致死、致残性遗传性血液病常染色体隐性遗传病受累基因：地

4、贫-珠蛋白基因（16p13.3）β地贫-β珠蛋白基因（11p15.3）突变纯合子：重型地贫-致死中间型地贫-致残病理学基础：/β链比例失衡地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫:胎儿水肿综合征早产死胎或出生前后死亡可导致严重产科并发症无理想治疗方法重型地贫出生后1年内发病多于未成年前因严重贫血而夭折输血和去铁治疗可维持,代价昂贵家系样品采集现场中间型地贫是严重致残性遗传病研究地中海贫血的意义重症地贫患儿的出生是世界公认的公共卫生问题通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施WHO优先推荐在发

5、展中国家实施预防的遗传性疾病预防地贫是中国南方高发区减少出生缺陷的战略需求研究背景中国需要解决的研究主题发展用于临床和预防的分子诊断技术高发地区人群中的遗传流行病学调查开展人群水平的地中海贫血预防指导制定计划大人群监控和预防用于基因分型用于产前诊断诊断筛查预防地中海贫血的研究策略研究背景遗传流行病学调查建立一系列诊断标准和诊断技术地中海贫血的临床特征小细胞低色素性溶血型贫血(中、重度)黄疸肝脾肿大(脾大明显)骨髓扩增发育迟缓合并感染Bart’s水肿胎(α地贫,宫内或出生后半小时内死亡)地中海贫血的血液学表型特

6、征RBC参数MCVMCH细胞形态变化Hb电泳分析HbA2()或()HbBart’sHbH()HbE()地贫血象：红细胞着色不足、异形红细胞和骨髓成红血细胞增多症血红蛋白电泳图谱123451.正常人HB2.轻型地贫3.异常HBE杂合子4.新生儿HBBart’s(地贫标准型）5.HBHNormalAA2AEBart’sAFHA+-500V,25min地贫发生的分子病理学经典机制α地贫:基因缺失使基因功能丢失地贫:结构基因变异使转录异常-50kb-10kb0kb10kb20kb30kb(--S

7、EA)Deletion(-4.2)Deletion(-3.7)Deletion21导致α地贫的不同类型的基因缺失αGlobingenesaffectedbythalassemiadeletionSilentcarrierThalassemiatraitHbHdiseaseHydropsfetalisNormalα地贫疾病严重程度的单倍型顺序21T2––12T1–1T––Hematologicaldataoftheproposituseandherfamilymembers.Ι1Ι2Ⅱ1

8、Ⅱ2Ⅱ3Ⅱ4Ⅱ5Ⅲ1Ⅲ2Sex/age(Y)F/49M/54M/33F/27F/25M/22F/35F/1M/5Hb(g/L)118150173126135135118112141RBC(×1012)5.634.965.706.234.514.575.876.095.02MCV(fL)64.585.788.162.187.882.363.056