促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症副作用的防治

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1、促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症副作用的防治　　中华妇产科杂志CHINESEJOURNALOFOBSTETRICSANDGYNECOLOGY　　1999年第34卷第8期Vol.34No.8　1999方芳黄敏丽　　关键词：子宫内膜异位症促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)　　子宫内膜异位症（内异症）是育龄妇女的常见病，发生率占育龄妇女的2%～5%，是一种雌激素依赖性疾病。近年来，应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a)治疗内异症取得了很大的进展，但长期应用副作用明显，很多学者对多种药物预防其副作用的发生进行了

2、研究，现就此作一综述。　　一、GnRH-a在治疗内异症中的应用　　GnRH-a是天然促性腺激素释放激素(GnRH)的结构类似物，与受体的亲和力较天然GnRH高100～200倍,故活性明显升高,且半衰期延长。短期应用可刺激垂体功能，长期应用对垂体起降调节作用，使垂体功能受抑,间接导致卵巢甾体激素分泌减少,引起一系列类似绝经期的表现,称“药物性卵巢切除”，可用来治疗多种雌激素依赖性疾病。自1982年首次应用于内异症的治疗后,已有大量的研究证实，GnRH-a对内异症具有很好的治疗效果。常用的有布舍瑞林(buserelin)、那法瑞

3、林(nafarelin)、leuprorelin、高舍瑞林(goserelin)、triptorelin和丙氨瑞林。　　二、GnRH-a治疗的副作用　　（一）低雌激素血症　　GnRH-a可在3～5周内使外周血循环中雌二醇(E2)降至相当或略高于绝经期水平。E2水平的快速下降引起低雌激素血症，主要表现为潮热、阴道干燥、性欲减退、头痛及睡眠障碍、情绪不稳定，甚至抑郁以及记忆力下降。　　（二）骨丢失　　是GnRH-a疗法的主要缺陷。雌激素有促进降钙素分泌、抑制破骨细胞的作用。GnRH-a治疗后引起雌激素不足,破骨细胞过度活跃，导致

4、骨丢失。另一方面，雌激素分泌不足，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌,PTH减少使肾脏维生素D活化障碍，1,25-二羟维生素D3(活性维生素D3)生成减少,抑制肠钙吸收，骨矿含量减少,导致骨量丢失。治疗6个月后脊椎骨质含量减少11.9%～15.1%；而桡骨远端及尺骨骨矿含量无明显改变［1］，股骨颈骨密度下降在6个月后方有显著性［2］，表明松质骨比密质骨的骨丢失出现得早且丢失量大。　　治疗中骨吸收的生化指标，如尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值、血清钙、磷均明显升高至绝经后水平，骨形成指标如血浆骨钙素、血清碱性磷酸酶(AKP)

5、也明显升高。表明，治疗中骨重建过程活跃［3］。　　三、GnRH-a副作用的防治　　GnRH-a治疗的副作用限制了它的长期应用,一般疗程在6个月之内,而停药后往往有病情的复发,需要长期或反复应用,因此副作用的防治成为近年来的研究热点。主要有以下几种方法。　　（一）甾体激素“反加疗法”(add-backtherapy)　　由于GnRH-a治疗中出现的主要副作用，均由于甾体激素水平降低而引起，因而可在治疗的同时补充甾体激素，以减轻副作用,称为反加疗法。　　1.单用孕激素:孕激素曾被用来改善绝经期症状取得疗效,并且有防止绝经后妇女骨

6、丢失的作用。Friedman1988年首次单独应用孕激素辅助GnRH-a治疗，证实对部分副作用有缓解作用。Riis等［4］对17例用GnRH-a治疗的内异症患者加用炔诺酮1.2mg/d，共1年，发现除腕部外骨量无明显丢失,而单用GnRH-a组骨量下降2%～6%。合用组尿羟脯氨酸/肌酐比值无显著改变,骨形成指标血浆骨钙素及血清AKP显著升高。Surrey等［5］对10例患者加用炔诺酮0.35mg/d，逐周加量至3.5mg/d，共24周,证明GnRH-a的疗效未减弱,而仅有极轻度的血管舒缩症状，骨密度无显著性改变。他在另一研究中

7、将剂量加大至5～10mg/d，结果相似，但出现了血脂代谢改变，高密度脂蛋白（HDL）水平显著下降［6］。　　关于孕激素开始应用的时间，Kiesel等［7］认为，延迟用药无好处，应与GnRH-a同时应用。孕激素虽然有缓解血管舒缩症状及防止骨丢失的作用，但大剂量可导致脂代谢紊乱，此点使其应用受到了限制。　　2.雌、孕激素合用：雌激素可直接作用于成骨细胞受体、抑制破骨细胞，改变成骨细胞及破骨细胞的功能，使骨量丢失减少或骨量增加。GnRH-a治疗的副作用均直接由于雌激素水平的突然大幅下降引起，故产生了雌激素反加疗法，同时合用孕激素可

8、防止子宫内膜增生过长及子宫内膜癌。　　由于内异症是一种雌激素依赖性疾病，若雌激素应用过量可刺激病灶的生长。究竟应该加用多大剂量的雌激素，至今仍无确切的答案。Barbieri［8］提出了“雌激素阈”假说，认为人体内各组织对雌激素的敏感性不同，骨及钙代谢对E2较敏感，而多数内异症病灶的敏感性则