巨噬源性泡沫细胞形成过程中的机理研究及进展

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1、word文档整理分享综述：巨噬源性泡沫细胞形成过程中的机理研究及其进展[摘要]巨噬源性泡沫细胞的形成是动脉粥样病变的关键环节，清道夫受体与胆固醇代谢相关受体在此过程中发挥极其重要的作用。下面就泡沫细胞形成过程中的关键因素及机理做如下综述，并探讨通过调节这些潜在因素和机理，开发靶向药物治疗方法，有效抑制动脉粥样硬化的发生发展。[关键词]巨噬细胞；清道夫受体；酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）；ATP结合盒转运子AI（ABCA1);胆固醇酯转运蛋白(CETP)动脉粥样硬化是多因素参与的复杂病理过程，在其早期，泡沫细胞的形成是主要的病理特征。现已

2、证实氧化型低密度脂蛋白(OxidizedLDL,OxLDL)是动脉粥样硬化开始和放大因子。OxLDL通过其溶血卵磷脂部分，对单核细胞有强大的趋化作用，能吸引和滞留单核细胞，使进入内膜的单核细胞被激活并分化成巨噬细胞。巨噬细胞大量表达多种受体，介导修饰脂蛋白的入胞，这种无反馈性调节的摄取脂蛋白，导致大量脂质蓄积，形成泡沫细胞。在此过程中，有多种因素参与协同作用。下面就巨噬细胞泡沫化过程中的机理做如下综述：1.清道夫受体（ScavengerReceptor,SR）与巨噬源性泡沫细胞巨噬细胞通过细胞表面LDL受体摄取LDL且受细胞内胆固醇浓度的负反馈调

3、节。因而,细胞外LDL水平增加并不引起细胞内胆固醇含量的增加。但是,当LDL氧化修饰形成OxLDL后，其受体识别位点发生了改变，即不能由LDL受体识别，产生了OxLDL自身受体结合位点，被巨噬细胞上的清道夫受体或其他OxLDL受体识别和摄取，且不受细胞内胆固醇浓度的负反馈调节。经清道夫受体吞噬的OxLDL被转运到溶酶体,胆固醇酯被水解成游离胆固醇和脂肪酸。过剩的游离胆固醇在酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（Acyl-CoA:cholesterolacyltransferase,ACAT）的作用下被酯化，从而使胆固醇酯在细胞内过量积聚而形成泡沫细胞。参

4、与动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）发生的SR主要包括SR-A、CD36以及LOX-1等。1.1SR-A参考资料word文档整理分享巨噬细胞清道夫受体(ScavengerreceptorsclassA，SR)根据LDL中所含氨基酸种类的不同主要分为SA-I和SA-II,它们是三聚体跨膜糖蛋白，是识别及吞噬修饰LDL(如OxLDL,AcLDL)的细胞膜受体。众多研究已确认它们在泡沫细胞和动脉粥样硬化形成过程中的作用[1-3]。研究表明[4]由于SR-AII的特殊结构，更易识别、吞噬AcLDL。在SRA-II赖氨酸突变的小鼠中，AC

5、LDL的摄取量显著低于SRA-II转染的小鼠，表明SRA-II中的赖氨酸簇是结合ACLDL的必要区域。Lam[5]等在比较氧化、糖基化、以及氧化糖基化LDL对各种巨噬细胞清道夫受体表达影响的实验中，发现氧化糖基化LDL能倍增SRA和CD36的表达，显著诱导了细胞内胆固醇酯的蓄积。1.2CD36CD36是SR-B家族成员之一，是巨噬细胞表面识别和内吞氧化LDL的主要受体[6]。CD36在体内的配基相当广泛,参与繁杂的病理生理过程。大量研究证实[7],CD36缺失能显著降低巨噬细胞吞噬OxLDL的能力以及动脉损伤程度。如何调控CD36的表达以降低AS

6、的发病率已成为研究抗AS药物的靶点之一。CD36的配基与信号传导过程相关,其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor-γ，PPARγ）被认为是调节CD36表达的关键因子[8]。然而有研究发现[9,10]，PPARγ激动剂虽使CD36表达增高，但并没有加重造模动物的动脉损伤，反而减轻了病情，可能机制是PPARγ激动剂通过对抗其他炎症因子的活性而抑制了炎症反应，同时诱导HDL相关受体参与胆固醇逆运转，从而对抗了CD36表达增高带来的影响。AS是多因素参与的复杂病变过程，如何调节各因

7、素之间的平衡来减少AS的发生值得深入研究。1.3LOX-1LOX-1是1997年发现的一种外源性凝集素样氧化性低密度脂蛋白受体，属于E类SR,是内皮细胞膜上OxLDL特异性受体，它不仅能介导内皮细胞识别、摄取OxLDL，诱导各种血管炎性反应，造成内皮功能障碍，而且本身也可作为内皮粘附分子，促进OxLDL和细胞聚集于血管壁，加速脂质沉积，加剧粥样斑块的不稳定性[11]。最初认为LOX-1为内皮细胞所特有,后来发现在人源和鼠源巨噬细胞上都有表达，且LOX-1的上调受肿瘤坏死因子（TNF-α参考资料word文档整理分享）表达的影响[12]。在动脉粥样硬

8、化中，LOX-1与OxLDL结合后活化细胞内信号传导[13]，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等，使一些生长因子和转录因子如MCP-l