缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展

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1、缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展缺血性脑卒中的病理机制及药物研究进展摘要：缺血性脑卒中已成为威胁人类健康的重要因索，其发病率和死亡率呈不断上升趋势，因此探讨缺血性脑卒中的发病机理及其药物研究，对于预防和治疗该病具有重要的意义。本文阐述了缺血性脑卒中的发病机制及治疗药物的研究进展。关键词：缺血性脑卒中；发病机制；治疗药物脑卒中，又称中风，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。脑卒中分为缺血性脑卒屮和出血性脑卒屮，其屮缺血性脑卒屮大约占所有脑卒中的80%,是指局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺

2、血缺氧而发生病变坏死。缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，已成为人类健康的一大威胁。通过研究缺血性脑卒中的发病机制，可为临床预防和治疗该病提供有效的理论依据。1病理机制缺血性脑卒中发生后，由于大脑血流供应中断，引起能量代谢障碍和兴奋性神经递质的释放。能量代谢障碍①诱导诱导氧自由基的产生和线粒体功能损伤，从而导致细胞膜的完整性遭到破坏；②则导致离子泵功能障碍，使大量的Ca2+、Na+等离子内流，诱导了大量酶及炎症因子的产生，导致DNA断裂和细胞骨架的破坏。大量的兴奋性神经递质丛神经轴突

3、末端释放后与相应的受体作用而产生兴奋性毒性。能量耗竭、Ca2+内流、兴奋性毒性以及炎症反应等机制共同导致了细胞凋亡。1.1能量耗竭和酸中毒脑组织在缺血、缺氧状态下，细胞的能量代谢转为无氧酵解，使细胞出现能量耗竭。无氧酵解引起脑组织缺血性乳酸酸中毒，细胞Na+-K+泵功能损伤，K+大量外溢，同时Na+、Cl-及52+大量流人细胞内引起细胞损伤；缺血区乳酸堆积还可引起神经胶质和内皮细胞的水肿和坏死，加重缺血性损害。1.2细胞内52+超载细胞Ca2+超载可通过下述机制导致细胞死亡：①大量52+沉积于线粒体

4、，干扰氧化磷酸化，使能量产生障碍;②细胞内52+依赖性酶类过度激活可使神经细胞骨架破坏；③激活磷脂酶,使膜磷脂降解,通过生成大量自由基加重细胞损害；？可激活血小板，促进微血栓形成，在缺血区增加梗死范围；④脑缺血•吋，脑血管平滑肌和内皮细胞均有明显的52+超载。前者可致血管收缩、痉挛，血管阻力增加，延迟再灌流，从而脑梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，血脑屏障通透性增高，产纶血管源性脑水肿。1.3兴奋性氨基酸毒性作用中枢神经系统中主要的神经递质是氨基酸类。兴奋性毒性指脑缺血缺氧造成的能量代谢障碍直接抑制

5、细胞质膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+浓度显著增高，神经元去极化，兴奋性氨基酸（EAA）在突触间隙大量释放，因而过度激活EAA受体，使突触后神经元过度兴奋并最终死亡的病理过程。EAA通过下述两种机制引起兴奋性毒性：①Q-氨基-3-龛基-5-甲基-4-异恶呼丙酸（AMPA）受体和海人藻酸（KA）受体过度兴奋引起神经细胞急性渗透性肿胀，可在数小时内发生，以N&+内流，以及C1-和1120被动内流为特征；②N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体过度兴奋所介导的神经细胞迟发性损伤，可在数小吋至数H

6、发生，以持续的32+内流为特征。1.4自由基损伤在急性脑缺血吋，自由基产生和清除平衡状态受到破坏而引起脑损伤。其机制为：①缺血脑细胞能量衰竭，谷氨酸、天门冬氨酸的增多，此时电压依赖性钙通道和NMDA受体操纵的钙通道开放，Ca2+大量内流，使黄11票吟脱氢酶转化为黄I噤吟氧化酶，后者催化次黄瞟吟氧化为黄瞟吟并同时产生氧口由基；Ca2+大量内流还可激活磷脂酶，造成血管内皮细胞和脑细胞的膜磷脂降解，产生自由基;②三竣酸循环发*障碍，不能为电了传递链的细胞色素氧化酶提供足够的电子将02还原成H20,从而生成

7、氧口由基。③N0增多并与氧口由基相互作用形成过氧亚硝基阴离子，进而分解为011-和N02-；④梗死灶内游离血红蛋口和铁离子与存在于细胞内的H202发生反应，产生0H-和氧自由基。⑤缺血灶由于趋化因了增加，在血管内皮表面吸附大量中性粒细胞和血小板，前者通过细胞色素系统和黄卩票吟氧化酶系统产生氧自由基和H202,后者通过血小板活化因了引起细胞内52+浓度升高，促进自由基生成。1.5炎症反应炎症反应在脑缺血损伤过程中具有重要作用。在脑缺血损害发生后，炎症细胞产生多种多效性细胞因子。在致炎细胞因子占主导地位

8、时，加重脑缺血损害，在抗炎因子占主导吋，对脑缺血产生保护作用。如白细胞介素l(ILT)、肿瘤坏死因了Q(TNF-u)和单核细胞趋化蛋口1(MCP-1)加重脑缺血损害，转化牛长因子B1(TGF-01)对脑缺血有保护作用。IL-1是重要的炎性介质之一，主要由巨噬细胞产生，具有致热和介导炎症的作用。脑缺血时，IL-1增多，花生四烯酸释放，NMDA受体介导的兴奋毒性增强和NO的合成增加。在脑缺血急性期,IL-1B可加重脑组织损害，当阻断IL-1P后，能明显减少脑梗死范围，保护