文献阅读报告2(铜绿假单胞菌的耐药机制)

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1、铜绿假单胞菌的耐药机制摘要铜绿假单胞菌是1种条件致病菌，在健康人皮肤、呼吸道等部位均可存在。随着抗生素的广泛和不合理使用导致细菌抗生素耐药性增加，其耐药机制主要涉及外膜通透性障碍、作用靶位改变、产生灭活酶、形成生物膜和主动外排泵系统等.从而为临床治疗铜绿假单胞菌感染提供积极可行的重要意义。关键词铜绿假单胞菌；耐药机制；β-内酰胺酶；生物膜；主动外排泵铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa,PA）俗称绿脓杆菌，是1种革兰氏阴性菌致病菌，在健康人皮肤、呼吸道等部位均可存在，是临床上常见的院内感染致病菌。近年来，PA对人体的

2、致病作用明显增加，成为一系列严重的化脓性感染，尤其是支气管扩张、慢性支气管炎、囊性肺纤维化等基础疾病继发感染的重要致病菌。随着抗生素的广泛应用，PA对临床常用抗生素出现不同程度的耐药且耐药率呈逐年上升趋势，这已成为临床治疗最棘手的问题，给治疗感染带来相当大的困难。PA耐药机制十分复杂，包括外膜通透性障碍、作用靶位改变、产生灭活酶、形成生物膜和主动外排泵系统等，现综述如下：1外膜通透性障碍在阻碍抗菌剂渗透作用上，细菌细胞外膜起主要作用。一般细菌细胞膜上镶嵌有孔蛋白，作为生命物质交换的通道，有些药物可以通过孔蛋白进入细菌内。PA的外膜由微孔

3、蛋白孔道组成，仅允许相对分子质量小的糖类扩散，在维持PA基本生理代谢的同时，即使小分子水溶性抗生素通过孔道的速度依然很慢，因而PA具有天然的多重耐药性倾向，疏水的抗菌剂，如β-内酰胺类和喹诺酮类，必须通过细菌外膜的专用水通道外膜孔蛋白（outer-membraneporin,Opr）才能进入细胞。特定Opr的缺乏可能造成相关抗菌剂的耐药。实验研究表明，抗生素的选择压力和长时间使用加快了细菌突变的速度，PA更易丢失外膜蛋白，导致多药耐药[1]。如OprD2是碳青霉烯类进入PA的通道，OprD2缺失或低表达常是导致PA对碳青霉烯类耐药的重要

4、原因[2-3],在临床使用亚胺培南治疗PA感染失败时就会有亚胺培南耐药菌株出现，检查这些菌株的外膜蛋白常可发现OprD2缺失。实验室中筛选亚胺培南耐药菌株也证实了OprD2在亚胺培南耐药菌株中的缺失。亚胺培南耐药菌株中转入带有编码OprD2基因的质粒后就恢复了对亚胺培南的敏感性。OprD2缺失导致对亚胺培南耐药，而对亚胺培南和美罗培南同时耐药的PA常在OprD2的缺失的基础上并有泵出机制的改变[4]。目前，多数抗生素渗入PA的途径尚不清楚。2作用靶位的改变PA通过改变靶位青霉素结合蛋白（penicillinbindingprotein,

5、PBP）和DNA拓扑异构酶的结构，对β-内酰胺类和喹诺酮类抗菌剂产生耐药。PBP参与合成细菌细胞壁肽聚糖，是保持细菌细胞壁正常形态及功能的必需条件。β-内酰胺类抗菌药与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，使细胞壁合成受阻，最终造成细胞溶解‘细菌死亡。PA能改变其青霉素结合蛋白的结构或产生一种新的青霉素结合蛋白，后者与β-内酰胺类抗生素的亲和力减低因而导致耐药的发生。在实验室菌株和临床分离菌中，均发现耐药PA中有PBP改变现象的存在[18]，在对亚胺培南耐药的PA临床分离中，发现其耐药性与PBP的改变密切相关，并与膜通透性改变有协同作用[

6、19]。喹诺酮类抗菌药通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ、Ⅳ，阻断DNA的复制而产生抗菌作用。大多数氟喹诺酮类药物首先以DNA促旋酶为主要作用靶位，但研究表明某些抗菌谱广的新一代氟喹诺酮类药物对DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ均有作用。细菌编码的DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变，改变了酶的结构，使药物不能与酶DNA复合物稳定结合是细菌对喹诺酮类药物的重要耐药机制。3产生灭活酶细菌被诱导产生钝化酶，其通过修饰、水解作用破坏抗菌剂，使之转为无活性产物，是细菌产生耐药性的最重要机制。PA可产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等，其中β-

7、内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶具有重要临床价值。3.1β-内酰胺酶（β-lactamase）产生β-内酰胺酶是PA对β-内酰胺酶类抗生素耐药的最重要机制。随着新的广谱β-内酰胺酶类抗生素的广泛使用，PA可产生多种β-内酰胺酶导致对新的β-内酰胺酶类抗生素耐药。2010年，Bush和Jacoby更新了β-内酰胺酶分类[12]，主要包括超广谱β-内酰胺酶（extendedspectramβ-lactamase，ESBLs）、AmpC酶、金属β-内酰胺酶和其他的酶类。3.1.1ESBLsESBLs能水解青霉素、头孢菌素类抗菌剂，一般对β-内酰胺类

8、酶抑制剂复合物、碳青霉烯类抗菌剂敏感。ESBLs基因主要由TEM-1、TEM-2、SHV-1基因位点突变衍生而来。编码ESBL的绝大多数基因位于质粒上，常常通过转化、传导、结合等方式在质粒与质粒间、质粒与染