基于sah酶催化机理的病毒抑制剂设计

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1、天津师范大学硕士学位论文基于SAH酶催化机理的病毒抑制剂设计姓名：魏华春申请学位级别：硕士专业：物理化学指导教师：魏冬青20070401摘要病毒是一种我们目前能认识到的最小的病原微生物，主要是由蛋白质和核酸组成。结构非常简单，多数缺乏酶系统，只能依赖宿主细胞复制其核酸和蛋白质，然后装配成病毒颗粒而增殖。病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。近年来新的抗病毒药不断出现，但是病毒性感染的发病率仍持续不衰，特别是20世纪80年代艾滋病及其病原病毒的出现，对抗病毒药的研究开发提出了紧迫的要求，随着临床应用的日益广泛，医生和患者对抗病毒药的要求越来越高，因此抗病毒药的研究成为当前国际研究

2、的热点之一．在病毒的复制过程中生物的转甲基作用是一个关键的步骤，在转甲基作用中s一腺苷蛋氨酸(S—adenosylmethionine，SAM)是甲基供体。这个反应的产物S-腺苷一L_同型半胱氨酸(SAH)又反过来抑制反应的进程。在S一腺苷-L一高半胱氨酸水解酶(sA删)的作用下S一腺苷一L-同型半胱氨酸(SA}1)水解成腺苷和L-同型半胱氨酸，因此一旦我们抑制了S一腺苷一L-同型半胱氨酸水解酶的活性就能阻断病毒的生命循环过程。我们的研究就着眼于寻找能抑制SAHH的物质。因此，为了寻找更加有效和低毒的抗病毒的活性化合物，我做了以下工作：(1)利用现代化学信息学手段和中药化学数据库寻找新的

3、抗病毒药物。利用sA唧的抑制剂Ado作为模版，我们在中药化学数据库(Tc胁)中进行相似性搜索，找到了17个具有高度相似性的化合物。然后我们使用软件Autodock3．0．1将这17个化合物和水解酶的抑制剂与水解酶进行虚拟对接，得到6个对接效果较好的配体。1718HOCI-bOH16204斟8，96l3241图1．筛选得到的6个对接效果较好的配体。(2)。然后我们对好的对接结果进行比较，讨论抑制反应的机理，对最好的结果进行修饰，以期得到广谱抗病毒的药物．oHOH《^’‘聊图2．经过修饰后可能的抑制剂的结构(X=CH或者cH_cH3)关键词；S一腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶水解酶抑制剂腺苷中

4、药化学数据库搜索分子对接分子动力学ⅡAbstractVirusisSOfarthesmallestpathogenicmicroorganismwithinourknowledgescope，mainlyconstitutedbyproteinsandnucleicacids．Ithasaverysimplestructure，mostlylackofenzymesystem,canonlydependsonhostcellstoreplicateitsnucleicacidsandproteinswhichareassembledasvirusparticleforproliferat

5、ion．Virusinfectioncausesmanykindsofdiseasesdoinggreathamtohumanhealthandlife．Inrecentyearsnewtypesofanti—virusdrugsappearcontinuously．However，incidenceofvirusinfectionisnotdecreasing，especiallywhenAIDSanditspathogenicvirusappearinthe80sof20thcentury。whichurgentlyrequiredresearchintoanddevelopment

6、ofanti—virusdrugs．Asclinicuseofanti—virusdrugsexpands，doctorsandpatientshaveraisedhigherandhigherrequirements．Thereforeinvestigationintoanti-virusdrugshasbecomeoneofthehottestissuesofinternationalresearches．Biologicaltransmethylationisacriticalstepinvirusreplicationprocess。inwhichS-adenosylmethio

7、nine，SAMiSmethyldonor．Meanwhile．theprodoctofthiSreactionS_adenosylhomecysteine(AdoHcy)inhibitsreactioninreverse．InreactionwithS—adenosylhomocysteinehydrolase(SAHH)．S-adenosylhomocysteineishydrolyzedtoadenosineandL-homo