基于靶标酶sphmgr抑制剂生物合理设计及合成

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1、⑧＼／硕士学住论文MASTER‘STHESIS摘要在我国，每年有250万人患肺炎球菌性肺炎，其中12．5万人死于肺炎，并且肺炎链球菌还是引发脑膜炎、婴幼儿化脓性中耳炎、心内膜炎和败血症等感染性疾病的罪魁祸首。随着1939年和1940年磺胺药和青霉素等抗菌药物相继问世，肺炎得到了一定程度上的控制和缓解。但是，人们逐渐发现，青霉素不能治疗由于肺炎链球菌带给机体的生理性创伤，同时青霉素也不能完全的杀死肺炎链球菌，长期服用抗生素药物还会导致菌株的抗药性，使得对肺炎的治疗变得更加困难。因此，研究和开发一类能够杀死肺炎链球菌的新药变得尤为重要。类异戊二烯是肺炎链球菌生命过程所必须的，在肺炎链球菌中

2、，异戊二烯的合成主要采用甲羟戊酸途径。我们选取的靶标酶是3一羟基一3一甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)，功能是催化3．羟基．3．甲基戊二酰辅酶A还原生成甲羟戊酸，是甲羟戊酸形成过程的限速酶。本论文包含以下几个内容：第一章主要是对3一羟基一3一甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)作了一个概述，介绍了Class．IHMGR和Class—IIHMGR的研究现状。第二章介绍了研究过程中所需要用到的理论和计算方法。第三章根据已有的假单胞菌的HMGR晶体结构，同源模建出肺炎链球菌的晶体结构，研究分析了活性空腔中的重要氨基酸信息，并以洛伐他汀为参照化合物结构，设计一些小分子，通过分子对接，筛选出20

3、个小分子。第四章根据对接的结果，选择了其中一个化合物进行了有机合成，合成的分子保留羧酸活性结构，同时合成了其它四个衍生化合物，共得到了五个化合物，并进行了生物活性的测试。本论文主要是基于肺炎链球菌的生物结构，进行小分子的合理设计，首先从理论上设计出一些可能的抑制剂小分子，再通过合成得到化合物，最后从生物实验上加以论证。发现了CY-35_M1小分子的抑制效果较好，高于洛伐他汀。是一个潜在的抑制剂。因此，我们或许可以通过进一步的改造和修饰，以得到对于SP．HMGR抑制率更高的抑制剂分子。关键词：HMGR；同源模建：分子对接；生物活性测试AbstractThereare250millionp

4、eoplesufferingfrompneumococcalpneumomaeveryyearmChina,inwhich125，000peoplediedofpneumonia．StreptococcuspneumonlaelSthemajorfactorleadtomeningitis，suppurativeotitismediaininfantsandyoungchildren，endocarditis。sepsisandotherinfectiousdiseases．Withthesulfadrugsandpenicillinandotherantimicrobialagent

5、shavebeenbroughtforthin1939and1940，pneumoniahaLsbeencontroledandalleviatedatacertaindegree．However,peoplegraduallyfoundthatthebody’sphysiologicaltraumacausedbyStreptococcusCannotbetreatedbypenicillin·Moreove．penicillincouldnotkillStreptOCOCCUSpneumoniaecompletely．10ng。termuseofaIltibioticswillle

6、adtostrainresistancewhichmakesthetreatmentofpneumoniabecomemoredifficult．Therefore，itisimportanttodevelopanewdrugsthatcankillStreptococcuspneumoniae．IsoprenoidisnecessaryformelifeprocessesofStreptococcuspneumomae，StreptoCOCCUSpneumoniausethemevalonatepathwayforthesynthesisofIPP．AndwechoosetheHMG

7、．CoAreductase，whichcatalyzestheconversionofmevaonatetoHMG．CoA，enablingtheorganismtousemevalonateasitssolesourceofcarbon,asthetarget．Thispapercontainsthefollowingcontent：Thefirstchaptermadeanoverviewaboutthe3一hydroxy一3一methyl