地西他滨增强nk细胞对白血病干细胞的杀伤作用及其机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号硕去学位论文地西他滨增强饥Ｃ细胞対台血病干细胞巧杀巧作用及其机制研究ＤｅｃｉｔａｂｉｎｅＥｎｈａｎｃ故化ｅＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆＬｅｕｋｅ血ｉａＳｔｅｍＣ础Ｓ化ＮＫ－ＭｅｃｈａｎＣｅＵｍｅｄｉａｔｅｄＫｉｌｌｉｎｇａｎｄｔｈｅＵｎｄｅｒｌｉｎｉｓｍｓｙｇ魏珊撕导师姓名余妙容巧巧专化名務内科学（血巧病学）巧巧类型学术型论文巧交日期２０１５年５月１０日南方医科大学２０１２级硕击学位论

2、文地西他滨增强ＮＫ细胞对白血病干细胞的杀伤作用及其机制研究ＤｅｃｉｔａｂｉｎｅＥｎｈａｎｃ的化ｅＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆＬｅｕｋｅｍｉａＳｔｅｍ－ｎａｎｄｈｅｎｄｅｒｉｎＣｅｌｌｓｔｏＮＫＣｅｌｌｍｅｄｉａｔｅｄＫｉｌｌｉｇｔＵｌｇｙＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ课题来源：国家自然科学基金（８１３７０６６４）广东省科技计划项目（２０１３Ｂ０２１８００１８８）广东省中医药局课题（２０１３１１０３）学位申请人魏姗姗导师姓名余妙容教授专业名称内科学（血

3、液病学）培养类型学术型培养层次医学硕±所在学院第二临床医学院＾＂＾答辩委员会主席李扬秋教授＾答辩委员会委员翁建宇教授董秀娟教授吴穗晶教授罗成伟教授、２０１５年５月１０日广州硕击学位论文地西他滨増强ＮＫ细胞对白血病干细胞的杀伤作用及其化制研究硕±研究生：魏姗姗指导教师：余妙容摘要背景与目的急性髓系白血病（Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅ址ｅｍｉａ，ＡＭＬ）起源于造血干细胞，病情凶险，．／０，病死率高易复发。其发病率在中国为４

4、１７１万，死亡率位居肿瘤第一Ａ位，在儿童及３５岁Ｗ下成人居第位，是严重危害人类身体健康的恶性疾一血干细胞移植病之。目前ＡＭＬ的治疗主要为化疗和异基因造（Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｔｏｎ－－ｓｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ａｌｌｏＳＣＴ）。ＡｌｌｏＳＣＴ是治愈ＡＭＬ的重要手段，它可。此外，使大部分患者完全治愈，但仍有约２３％的患者最终复发死亡合适骨髓ａ－的配型、高昂的医疗费用、移植后排斥等问题均阻碼着患者行ｌｌｏＳＣＴ的选，大部分患者最终只能选择化巧，择。虽然随着化疗方案的

5、不断改进患者的完？＾％？全缓解率可达５０％，但是仍有１５％２５％的患者因药物抵抗不能达到完，超过６０％的患者最终复发死亡ｅｔ全缓解。Ｂｏｎｎ等研究发现白血病难治复发的根源是白血病干细胞（Ｌｅｕｋｅｍｉａｓｔｅｍｃｅ化，ＬＳＣｓ）。他们首次从ＡＭＬ患者骨髓中分离出ＣＤ３４＋ＣＤ３８－和ＣＤ３４＋ＣＤ３８＋两组免疫表型的白血病细胞亚群，并将这两组细胞分别从尾静脉移植给非肥胖型糖尿病／重度联合缺陷小鼠伴ＮＫ细－胞缺陷（ＮＯＤ／ＳＣ阻）小鼠体内，发现只有移植ＣＤ３４＋ＣＤ３８亚群的小鼠能够一

6、ＬＳＣ克隆白血病，并且白血病细胞的形态和功能状态和病人致，证实了ｓ的存在。ＬＳＣｓ起源于正常造血干细胞（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ），具有ＨＳＣｓ样自我更新复制功能。研究显示９５％的ＬＳＣｓ处于ＧＯ期，而常规的化疗Ｉ摘要药物仅能杀死増殖期的白血病细胞，对静止状态下的ＬＳＣｓ缺乏杀伤作用，使ＬＳＣｓ得１＾逃避杀伤，最终导致白血病复发，ＬＳＣｓ的存在是白血病复发的根源４＋３８－。早期我们的研究也发现将高表达ＣＤ３ＣＤ表型的ＫＧｌａ细胞移植入ＮＯＤ／ＳＣＩ

7、Ｄ小鼠体内，可成功克隆出白血病动物模型，因此如何彻底杀灭ＬＳＣｓ是治愈ＡＭＬ的关键。自然杀伤细胞（Ｎａｔｕｒｅ口ｌｌｅｒｃｅｌｌ，ＮＫ细胞）是人体重要的天然免疫细胞，具有广谱抗肿癌一、抗感染、免疫调节等作用。它是人体免疫系统的第道防－线，不需预先致敏，无ＭＨＣ限制性可自发地杀伤ＭＨＣ１类分子缺陷或低表，达的肿瘤细胞，它也是骨髓移植后最先植入的淋己细胞（在骨髓移植后前三个月，占人体外周血淋己细胞７０％Ｗ上），在杀灭白血病干细胞中发挥着至关重要的作用，。然而多项研究发现肿瘤细胞表面

8、ＮＫＧ２Ｄ配体如ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、，ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３等表达均明显降低，甚至低于无法检测，增强ＮＫＧ２Ｄ配体的表达可增强ＮＫ细胞的杀伤作用ＡＭＬ患，前期我们的研究也发现者白血病细胞表面ＮＫＧ２Ｄ配体ＭＩＣＡ／ＭＩＣＢ、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３的表达亦降低，如何增强ＬＳＣｓ细胞表面ＮＫＧ２Ｄ配体的表达为治愈ＡＭＬ指明新的方向。，一－－－