小鼠脑缺血模型的优化及丹红注射液抗脑缺血机制研究

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1、■．‘賢分类号：单位代码：１０４４１２０１２日２００９密级：学号：？？－、辑电＂Ｗｖ，占＾？山糸中ｉ爲／Ｍ、馈招耐±ｉｅ交＾＊＂中文Ｍｓ：小鼠脑缺血模型的化化及丹红注射液；＾抗脑缺血机制研究麵ｔｉｍｉｚｉｎｏｆｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙＯＣ加ｓｉｏｎｍｏｄｅｌ奠文题目’邱ｇｉｎ丽ａｎｄｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＤａｎｈｏｎｇｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｅｋＡ．．试ｉｉＪｍ—１Ｉ—Ｉ—ｌｉｔＪｉｉ１——ｆｃ胃胃申请人姓名入学年２０口年９月

2、月业中医基础理论学科专Ｅ作荣指导教师学医学科学学位位类型２０１５５月１０年日？．？原创性声明本人郑重声明；所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立完成的，文中除注明引用的内容外，不包含任何其他己经发表的科研成果。对本文研究做出重要贡献者，均已在文中明确方式表明。本声明的法律责任完全由自己承担。论文作者签名ｔ秦导师签名日期＿关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部口机构送交论文的复印件和电子版，允许被查稠和借阅。本人权山中医可Ｗ将本论全或授东药大学

3、学位文的部部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或其他复印和汇。手段保存编本学位论文（保密论）文在解密后应遵此规守定论文签签作者名＿导师名提要目的：建立不同品系小鼠局灶性脑缺血（MCAO）即脑中风动物模型的通用方法，在此模型的基础上进行药物丹红注射液治疗脑缺血的药效学评价，并探讨丹红注射液抗脑缺血的作用机理。方法：健康雄性昆明（KM）小鼠和C57BL/6小鼠各20只，随机分为对照组10只，MCAO组10只，改良线栓法制作小鼠MCAO模型；手术过程中进行大脑中动脉血流动态监测，栓塞24h后行神经行为学评分，TTC染色测定脑梗死体积百分比，对模型可靠性进行评价。

4、药物丹红注射液药效评价采用雄性C57BL/6小鼠64只，分为治疗给药组及治疗给药生存率组两个大组，构建大脑中动脉栓塞模型，治疗给药组在小鼠脑缺血6小时后行神经行为学评分，计算脑梗死体积百分比；生存率组观察造模给药后7天的身体状况，并统计死亡率。利用高通量的转录因子富集分析策略分析药物丹红注射液抗小鼠脑缺血不同时间点转录因子的变化情况，并利用网络药理学方法分析关键转录因子与药物靶标和疾病靶标之间的相关性，从而揭示丹红注射液抗脑缺血的作用机理。结果：KM和C57BL/6小鼠MCAO模型组脑血流监测显示梗塞处血流基值下降比分别为（81.65±4.59）%、（83.68±6.25）%，神经功能评分分

5、别为（2.30±0.82）分、（2.50±0.80）分，体征明显，出现神经功能障碍，TTC染色可清晰地显示出脑组织缺血梗死，且梗塞范围且相对稳定，C57BL/6小鼠有1只TTC染色梗死灶不明显，24小时成活率KM和C57BL/6小鼠分别为100％和80％。药物丹红注射液作用于脑缺血小鼠后，血压无明显变化，与对照组相比，脑梗死体积百分比下降52.6%，阳性药组下降58.87%，神经行为学评分分别下降为26.8%、46.8%。发现药物丹红注射液抗小鼠脑缺血共有8个关键转录因子，分别是PBX1,ATF1,NFYC,POU3F1,POU3F2,POU3F3,SATB1,SATB2，其中PBX1、NF

6、YC和ATF1均分别与丹红的预测靶标有直接相互作用关系，其中，与ATF1发生相互作用的HTR2C和ATP1A1不仅是丹红的预测靶标，还是脑卒中的已知治疗靶标。在与这8个关键转录因子发生直接相互作用的分子中，MAPK1、MAPK11和JUN均参与了MAPK和Neurotrophin信号通路（signalingpathways）,SMAD3,MAPK11和NR3C1均参与了NF-kB激活的信号通路。结论：成功建立了小鼠局灶性脑缺血模型，使该模型的制备更加完备，更加适合用于抗脑缺血药物及脑缺血机制研究；药物丹红注射液治疗小鼠脑缺血具有很好的效果，其起作用的机制可能与调节关键转录因子PBX1,ATF

7、1,NFYC,表达有关。关键词小鼠局灶性脑缺血模型；丹红注射液；药效；机制OptimizingofmiddlecerebralarteryocclusionmodelinmiceandinvestigationofthemechanismofDanhonginterventionSpeciality:BasicTheoryofTraditionalChineseMedicineAuthor:JiaQiangT