pparα在小鼠急性局灶性脑缺血中的作用及机制研究

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1、厦门大学硕士学位论文PPARα在小鼠急性局灶性脑缺血中的作用及机制研究姓名：马昂申请学位级别：硕士专业：药理学指导教师：金鑫；周宇201205摘要脑卒中是导致全球人口死亡的第三大原因和致残率最高的疾病，其中缺血性脑卒中约占80％。旨在恢复患者脑部血液供应的溶栓疗法是临床上治疗缺血性脑卒中的主要疗法。但溶栓疗法在恢复脑部血液供应的同时，却可造成再灌注损伤，增加死亡率和致残率。现有研究表明以血脑屏障为核心的神经血管单元是脑缺血治疗的重要靶点。过氧化物酶体增殖物激活受体o【(PP：f6衄)是一类配体激活的核转录因子，是核受体

2、超家族成员之一。它是脂质、脂肪酸，以及脂蛋白代谢的调节因子。最近研究发现PP√6舭在中枢神经系统中也发挥重要作用。在中枢系统PP触h主要分布在大脑皮层，纹状体，海马，并且在脑内神经血管单元的主要成分：神经元、星形胶质细胞和微血管内皮细胞中均有表达。研究发现PP—‰基因敲除小鼠脑缺血后的梗死体积较野生型小鼠扩大，而PPA鼬激动剂对脑缺血损伤具有保护作用，提示了PPA她可能直接参与了脑缺血后的神经保护过程。但脑缺血后脑内PPAR0【的表达分布特点尚未完全阐明，并且P№的内源性高亲激动剂油酰乙醇胺(OEA)及人工合成激动剂降

3、脂药非诺贝特(Fen0助rate，Fen)对急性脑缺血损伤的作用，特别是对BBB的作用尚需进一步研究。我们采用线栓法制备小鼠大脑中动脉栓塞模型，缺血90miIl后再灌注。首先应用免疫组织化学和免疫荧光双标记的方法，初步观察脑缺血再灌注后不同时间点脑内PP触地表达分布情况。其次在小鼠急性脑缺血模型上评价OEA和Fen的神经保护作用及机制。小鼠于再灌注同时及再灌后2h各灌胃给药1次，再灌注后24h，测定小鼠神经功能缺失评分，脑梗死体积及脑水肿程度。伊文思蓝(EV趾sblue，EB)法评估缺血后血脑屏障破坏程度。生化酶学方法

4、测定缺血后超氧歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量。研究结果表明，脑缺血后脑内PPA黜主要表达在损伤中心区的血管内皮细胞上，在神经元和胶质细胞中也有较弱的表达。脑缺血再灌注后给予PPARn激动剂—_oEA(40mg／l【g)及Fen(80mg／kg)可改善小鼠神经功能缺失，减小脑梗死体积，减轻脑水肿，特别对脑缺血后BBB的损伤具有保护作用。0EA和Fen可明显降低脑组织内MDA含量，升高脑内SOD的活性，减轻脂质过氧化损伤。PP舢地拮抗剂MK886可对抗OEA和Fen对脑缺血损伤的保护作用，提示0EA和Fen可能

5、通过激动PP√6d地，减轻脂质过氧化损伤，保护BBB，发挥抗脑缺血损伤作用。关键词：PPARQOEA非诺贝特脑缺血血脑屏障小鼠ⅡAbstractIscheIllics打okeis吐屺tllirdleadingcauseofde甜laIldthep血nar)rcauseofdisabili够i11m萄orindustrializedcouIl埘es．Al也ou曲severalpromisingdrugshavebeenidemifiediIlprecliIlicalstudies，noneul．oprotectiVemo

6、leculeh弱beenr印ortedt0showcl“cale伍caCyforacutephase们锄entofische嘶cs仃oke．OnereasonforthisistllecompleX毋ofischeIIlics仃oke，舔s缸DkerepresentSas商esofrcactions锄ongblood面croVesselparenchymalcells，Wtlichleadtonlei玛uryofparench珊alcells．Ultimacely，ischernics昀keisaVausculardi

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8、okeinrecentyearS．Peroxisomepr01if．era士or．actiVatedreceptora(PPAR叻isalig锄d-actiVated仃a_r塔criptionalfktorbeloI_giI培t0thenuclearreceptorf．锄ily．PreViousresearches砌icatema