抵抗素通过诱导内质网应激损伤胰岛素信号通路并促进内皮细胞凋亡

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1、Ｉ单位代码：１０１６０分类号Ｒ３３１．３１学号：２０２２００４２？名ｆ馨《该硕壬学位论文题目；掀抗素通过矯导巧质网应激损伤膜岛素信号通路并促进内皮细胞调ｔ：ＲｅｓｉｓｔｉｎｉｍａＩｎｓｕｌｉｎｓｉｎａｌｉｎａｎｄｐｉｒｓｇｇｉｐｒｏｍｏｔｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｖａｎｄｕｃｔｉｃｕｌｕｍｉｉｏｎｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｓｔｒｅｓｓ硏究生：张娜‘’导师：李伟免学科专业：生理学Ｉ２０

2、一２０４２１３３１１月论文课题起止时间：年月年ＩＩ＇Ｉ论文完成时间：２０１４年３月－Ｉ？Ｉ’．这宁医学院研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料一，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均＆在论文中作了明确的说明并表示谢、〇ｙ胃申

3、请学位论文与资料若有不实之处本人承担一切相关责任。，论文作者签名．：珠娜户日期：歡６边宁医学院研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解辽宁医学院有关保护知识产权的规定，目Ｐ：研究生在欢读学位期间论文工作的知识产权单位属辽宁医学院。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为辽宁医学院，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为近宁医学院。学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和趨盘，允许论文被查阅和借阅。学校可！＾乂公布学位论文的全部或部分内容（保密内

4、容除外），采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名；齋例ｆ指导教师签名：·中文论著摘要·抵抗素通过诱导内质网应激损伤胰岛素信号通路并促进内皮细胞凋亡目的胰岛素能够通过刺激内皮细胞生成一氧化氮（NO），从而诱导血管舒张。研究表明脂肪组织分泌的抵抗素（resistin）能够抑制胰岛素诱导的血管舒张和内皮细胞活化，但其机制仍不清楚。本课题研究抵抗素是否能通过诱导内皮细胞产生内质网应激，抑制胰岛素刺激NO的生成并且损伤内皮功能。方法采用不同浓度（1g/ml、5g/ml、10g/ml、20

5、g/ml）衣霉素（内质网应激诱导剂）和不同浓度（10ng/ml，30ng/ml，100ng/ml）抵抗素分别处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）1h和24h。同时在采用衣霉素或抵抗素处理HUVECs前，给予内质网应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）或胰岛素预处理15min，通过westernblot的方法检测内质网应激标记蛋白GRP78和P-JNK，以及胰岛素信号通路上的P-akt和P-eNOS蛋白的表达水平；通过real-timePCR的方法检测炎症因子TNF-和IL-6mRNA的表达。给予抵抗素处

6、理HUVECs，检测caspase3蛋白的表达水平，以检测抵抗素对内皮细胞凋亡的影响。结果在HUVECs中，随着衣霉素和抵抗素浓度的增加，内质网应激标记蛋白GRP78蛋白表达增加，具有浓度依赖性；而且抵抗素和衣霉素能够使P-JNK蛋白表达增加，说明抵抗素能够诱导内皮细胞产生内质网应激。给予胰岛素处理HUVECs后，P-akt和P-eNOS蛋白表达增加，而抵抗素能抑制胰岛素诱导的P-akt和P-eNOS蛋白的表达。而TUDCA能够增加内质网标记蛋白GRP78和P-JNK蛋白的表达，扭转抵抗素抑制的P-akt和

7、P-eNOS蛋白的表达，使P-akt和P-eNOS表达增加。更进一步的实验结果表明抵抗素能使炎症因子TNF-和1IL-6的表达增加，以及细胞凋亡因子caspase3的表达增加。而且给予TUDCA处理后，能够扭抵抗素抑制的转炎症因子和细胞凋亡因子的表达。结论本研究结果表明抵抗素能诱导内皮细胞产生内质网应激，导致胰岛素刺激NO的生成受损，并且引起细胞炎症和凋亡。这些结果为心血管病和代谢性疾病治疗的新策略提供理论依据。关键词抵抗素；内质网应激；炎症；内皮细胞功能2·英文论著摘要·Resistinimpairsi

8、nsulinsignalingandpromotesendothelialapoptosisviainductionofendoplasmicreticulumstressObjectivesInsulininducesvasorelaxationviastimulationofnitricoxide(NO)productioninendothelium.Ithasbeenshownthatadipocyte-d