姜黄素衍生物c086对肿瘤肝原位移植模型的抗肿瘤作用及其机理的研究

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1、分类号：R96学校代码：10392学科专业代码：100706学号：2120707689硕士学位论文姜黄素衍生物C086对肿瘤肝原位移植模型的抗肿瘤作用及其机理的研究ResearchonAntitumorActivityandMechanismofCurcuminDerivativeC086withtheOrthotopicLiverTransplantationModel学位类型：医学硕士所在学院：药学院申请人姓名：林宝妹学科、专业：药理学导师：许建华教授研究起止日期：2013年7月至2015年4月答辩委员会主席：郑

2、卫教授答辩日期：2015年6月8日二○一五年六月福建医科大学硕士学位论文英文缩略词表英文缩写英文全称中文名称IC5050%InhibitionConcentration50%抑制浓度PBSPhosphateBufferSaline磷酸盐缓冲液DMSODimethylsulfoxide二甲基亚砜FBSFetalbovineserum胎牛血清HRPHorseradishperoxidase辣根过氧化物酶PVDFpolyvinylidenefluoride聚偏氟乙烯SDSsodiumdodecylsulfate十二烷基硫酸

3、钠SorSorafenib索拉菲尼PIPropidiumIodide碘化丙啶3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-3-（4,5-二甲基噻唑-2）MTTdiphenyltetrazoliumbromide-2,5-二苯基四氮唑溴盐SDS-PAGsodiumdodecylsulfatepolyacrylamide十二烷基磺酸钠聚丙烯酰Egelelectrophoresis胺电泳EDTAEthylenediaminetetraaceticacid乙二胺四乙酸1福建医科大学硕士学位论文姜黄素衍生物

4、C086对肿瘤肝原位移植模型的抗肿瘤作用及其机理的研究摘要目的：建立肝癌皮下与肝原位移植瘤小鼠模型，研究姜黄素衍生物体内外抗肿瘤作用及其机理，探讨其与索拉菲尼联合抗肝癌的作用。方法：1四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测姜黄素衍生物C086及索拉菲尼对HepG-2细胞的增殖抑制作用，以及二者联合抑制作用。2以KM小鼠H22肝癌细胞皮下移植瘤和肝癌原位移植瘤为模型，评价姜黄素衍生物体内抗肿瘤生长活性。3以裸鼠人肝癌HepG-2细胞皮下移植瘤和肝癌原位移植瘤为模型，评价姜黄素衍生物体内抗肿瘤生长活性。4Western-blot

5、方法检测C086对HepG-2细胞RAS-RAF-MAPK增殖信号通路和Caspase家族凋亡信号通路的影响。5免疫组化及western-blot方法检测C086对HepG-2裸鼠肝脏原位移植瘤中RAF-1、MEK、p-MEK、ERK、p-ERK表达量的影响。结果：1C086及索拉菲尼均呈浓度依赖性的抑制HepG-2细胞生长，C086作用细胞-1-148小时IC50值为5.71±0.51µg·mL，索拉菲尼为11.06±1.66µg·mL。二者联用CI值小于1，有协同作用。2C086100mg/kg、150mg/kg

6、每日一次尾静脉给药，200mg/kg每日一次灌胃给药，对小鼠H22皮下瘤抑制率分别为36.2%、43.1%、61.4%，CTX组抑瘤率为79.7%。除CTX组体重下降外其余各组体重无明显下降。C086200mg/kg每日一次灌胃给药对小鼠H22肝原位移植瘤抑制率为78.4%，索拉菲尼单用抑瘤率为68.0%，C086与索拉菲尼联用抑制率无明显提高。3C08650mg/kg、100mg/kg、200mg/kg每日一次灌胃给药对裸鼠人肝癌HepG-2皮下移植瘤抑制率分别为23.9%、27.1%、33.9%，索拉菲尼50mg

7、/kg灌胃给药抑制率为74.1%。C086100mg/kg与索拉菲尼联用抑瘤率达到84.3%。C08650mg/kg、100mg/kg、200mg/kg每日一次灌胃给药对裸鼠人肝癌HepG-2肝原位移植瘤抑制率分别为33.0%、49.7%、69.1%，索拉菲尼50mg/kg灌胃给药抑制率为66.8%，C086100mg/kg与索拉菲尼联用抑瘤率达到84.6%。各组实验结束前均无死亡，体重无明显下降，各组差异小。2福建医科大学硕士学位论文4Western-blot结果显示药物处理的HepG-2细胞中p-ERK、p-ME

8、K蛋白含量均减少并呈现一定的量效关系。5免疫组化及western-blot结果显示在裸鼠人肝癌HepG-2原位移植瘤中RAF-1、p-MEK、p-ERK表达水平呈剂量依赖性降低，联合给药组降低更明显。结论：1姜黄素衍生物C086固体分散体灌胃给药能够较强的抑制小鼠H22肝腹水瘤、人肝癌HepG-2移植瘤体内生长。2姜黄素衍生物C086固体分散体