丹参素对oatp1b1摄取瑞舒伐他汀的影响及其机制研究

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1、分类号：密级：UDC：学号：406522512584南昌大学硕士研究生学位论文丹参素对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响及其机制研究StudyontheeffectandmechanismofDanshensuontheuptakeofrosuvastatinbyorganicaniontransportingpolypeptide1B1陈亚军培养单位（院、系）：南昌大学药学院指导教师姓名、职称：熊玉卿教授申请学位的学科门类：医学学科专业名称：药理学论文答辩日期：2015年6月答辩委员会主席：徐彭评阅人：崔一民陈汇2015年6月学位论文独创性声明学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文

2、是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名（手写）：陈亚军签字日期：2015年6月5日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印

3、、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按“章程”规定享受相关权益。学位论文作者签名（手写）：陈亚军导师签名（手写）：熊玉卿签字日期：2015年6月5日签字日期：2015年6月5日论文题目丹参素对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响及其机制研究姓名陈亚军学号406522512584论文级别博士□硕士□√院/系/所药学院专业药理学E_mail备注：□√公开□保密（向校学位办申请获批准为“保密”

4、，年月后公开）I摘要摘要背景：丹参素（Danshensu,SalvianicacidA)是从丹参中分离出的一种酚性芳香酸类化合物。课题组前期研究结果表明，丹参素为有机阴离子转运多肽1B1（Organicaniontransportingpolypeptide1B1，OATP1B1）或大鼠同源性转运体oatplb2的底物。而瑞舒伐他汀亦是OATP1B1/oatplb2底物，临床上常将两药合用，同为OATP1B1底物的丹参素是否表现出竞争性抑制瑞舒伐他汀的摄取转运，造成作用靶点的药物浓度下降，从而减弱瑞舒伐他汀的降脂疗效呢？临床疗效并非如此，原因何在令人关注！因此本课题将围绕丹参素对OATP

5、1B1基因﹑蛋白表达及其对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响展开研究，尤其是关注两药联用的后果，为临床两药联合应用于调血脂治疗提供理论和实验依据。目的：建立稳定高表达SLCO1B1mRNA及OATP1B1的HepG2细胞模型，在此基础上，采用RT-PCR、Western-blot等技术手段研究丹参素对SLCO1B1mRNA及OATP1B1表达的影响；利用LC-MS法研究丹参素对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响，阐明丹参素对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响及其相关机制。方法：1.规范化培养HepG2细胞，观察细胞形态及生长状况，绘制细胞生长曲线。2.采用MTT法检测丹参素、利福平、瑞舒

6、伐他汀及四溴酚酞磺酸钠（BSP）对HepG2细胞的毒性作用，选取细胞存活率大于80%的实验条件进行后续的相关实验。3.将不同浓度的OATP1B1诱导剂利福平作用于HepG2细胞模型48h后，应用RT-PCR、Western-blot等技术手段检测SLCO1B1mRNA及OATP1B1表达水平的变化，评价HepG2细胞模型SLCO1B1mRNA及OATP1B1的表达情况。4.以OATP1B1诱导剂利福平为探针平行对照实验，将不同浓度的丹参素作用于HepG2细胞模型48h后，应用RT-PCR、Western-blot等技术手段检测SLCO1B1mRNA及OATP1B1表达水平的变化，评价丹参

7、素对HepG2细胞模型SLCO1B1mRNA及OATP1B1表达的影响，并比较二者对SLCO1B1mRNA及OATP1B1诱导作用的强弱。II摘要5.丹参素对OATP1B1摄取瑞舒伐他汀的影响①摸索和建立HepG2细胞样本中RVS的样品处理方法及检测方法。②考察孵育时间、药物浓度对RVS摄取转运的影响，选择较合适的孵育时间及底物浓度，进行后续瑞舒伐他汀的摄取实验。③选择较合适的诱导时间考察系列浓度丹参素诱导HepG2细胞后，考察丹参