一个多巴反应性肌张力障碍家系基因突变筛查研究

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1、硕士学位论文一个多巴反应性肌张力障碍家系基因突变筛查研究作者姓名__________柳明玉__________学科专业生物化学与分子生物学指导教师杜红丽副教授所在学院生物科学与工程学院论文提交日期2015.04Thescreeningresearchofdopa-responsivedystoniagenemutationinoneChinesefamilyADissertationSubmittedfortheDegreeofMasterCandidate：LiuMingyuSupervisor：AssociateProf.DuHongliSouthChinaUniversityof

2、TechnologyGuangzhou,China分类号：Q341学校代号：10561学号：201220123559华南理工大学硕士学位论文一个多巴反应性肌张力障碍家系基因突变筛查研究作者姓名：柳明玉指导教师姓名、职称：杜红丽副教授申请学位级别：硕士学科专业名称：生物化学与分子生物学研究方向：分子遗传学论文提交日期：2015年04月24日论文答辩日期：2013年06月5日学位授予单位：华南理工大学学位授予日期：年月日答辩委员会成员：主席：潘力委员：凌飞韩双艳孟志忠张毅华南理工大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加

3、以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名：_4夂，日期年€月/0日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属华南理工大学。学校有权保存并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许学位论文被查阅（除在保密期内的保密论文外）；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内

4、容相一致。本学位论文属于：□保密，在_____年解密后适用本授权书。乜不保密，同意在校园网上发布，供校内师生和与学校有共享协议的单位浏览；同意将本人学位论文提交中国学术期刊（光盘版）电子杂志社全文出版和编入CNKI《中国知识资源总库》，传播学位论文的全部或部分内容。(请在以上相应方框内打“V”）作者签名：柳砷匕曰期：指导教师签名：日期：如摘要背景与目的：多巴反应性肌张力障碍（DRD）是一种以肌张力障碍或步态异常为首发症状的遗传性运动障碍疾病。好发于儿童或青少年，病症具有明显的昼间波动性，经小剂量多巴制剂治疗后效果明显，是一种可治疗疾病。但由于DRD患者临床症状复杂，易与其他疾病混淆，致

5、使许多患者被误诊。因此，早期的诊断与治疗对DRD患者意义重大。通过对DRD家系患者突变基因的鉴定有助于掌握患者的基因突变信息，深入地探讨DRD临床症状复杂性的遗传基础。目前关于DRD疾病的候选基因主要有3个，即GCH1、TH、SPR基因，但也有相关研究报道，对DRD患者进行3个候选基因检测时并未发现突变位点，表明DRD患者还存在其他致病基因。随着人类基因组测序计划的完成及新一代测序技术的迅速发展，为探寻新的DRD致病基因提供了相关的技术方法。方法：本研究首先以1个中国DRD家系（2名患者和2名未患病家属）为基础，采用PCR产物直接测序法对GCH1、TH、SPR基因进行突变筛查研究；若未

6、发现基因突变，拟采用该家系10个个体（6位患病者与4位未患病家属）为基础，应用单核苷酸多态性检测分析结合全外显子测序技术探寻该DRD家系致病基因。结果：（1）对该家系4个个体进行GCH1、TH、SPR基因检测结果进行分析，未发现致病基因；（2）将DRD家系10个个体的SNP芯片检测数据采用生物信息学方法处理分析后共筛选出552个与人类疾病有关联的SNP，这些SNP可能与DRD致病基因有关；（3）该DRD家系中3个患病者的全外显子测序数据通过genom-estudio软件分析处理及后续筛选，共获得1005个低频位点，这些低频位点可能与DRD致病基因相关；（4）将552个SNP与1005个

7、低频位点经过关联分析后共筛选出9个可能与DRD致病基因相关的候选基因，再经DRD家系内扩增测序验证，初步确定了SLC18A1基因可能是该DRD家系的致病基因；此外，测序验证结果表明外显子测序数据质量可靠，准确性高达96.3%。结论：（1）该DRD家系的致病基因不是GCH1、TH、SPR基因；（2）SLC18A1基因可能是该DRD家系的致病基因，需要采集此DRD家系更多样本进行验证。关键词：多巴反应性肌张力障碍；单核苷酸多态性检测分析；全外显子测