1型糖尿病易感基因的鉴定及功能机制研究

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1、SOOCHOWUNIVERSITY硕士学位论文论文题目1型糖尿病易感基因的鉴定及功能机制研究研究生姓名___________________邱映华指导教师姓名___________________雷署丰专业名称_____________流斗了病与牛统计..研究方向____________遗传流行病与基因组学论文提交日期2015年5月苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果•除文中己经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体己经发表或撰写过的研

2、究成果•也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材枓。对本文的研究作出承要贡献的个人和集体•均己在文中以明确方式标明•本人承担本声明的法律责任*论文作者签名:学位论文使闬授权声明本人完全了解苏州大学关子收集、；呆存和使用学位论文的规定，即：学位论文#作权归属苏州大学本学位论文电子文档的内容?n纸质论文的内容相一致苏州大学有权向H1家图书馆、中H1社科院文恝信B情报中心、中国科学技术倍思研究所（含万方效据电子出版社八中囯学术期刊••光盘版）电子杂志社送交本学位论文的gE「;件和电子文裆•允许论文被

3、查阅和y昔阅.可以采用影印.缩印或其他g制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文□本学位论文尿在______年__月解密后适用本规定非涉密论文Y论文作老签名:期：1型糖尿病易感基因的鉴定及功能机制研究中文提要1型糖尿病易感基因的鉴定及功能机制研究中文提要1型糖尿病是目前危害人类健康的重要疾病之一，它是由胰岛β细胞受损导致胰岛功能缺陷的严重自身免疫性疾病。遗传因素在1型糖尿病的发病中起重要作用。目前全基因组关联研究（genome-wideassociationst

4、udy,GWAS）发现了许多1型糖尿病易感基因，但仍有大量的微效基因未被发现，需要通过更加有效的方法来鉴定。此外，许多GWAS研究只在DNA水平建立遗传位点与疾病的统计关联，并未明确遗传位点在疾病发生过程中的具体功能机制。鉴于此，本文将进行1型糖尿病易感基因的鉴定及功能机制的研究。研究内容分为两部分：第一部分，应用高效的Gene-based全基因组关联分析（即Gene-basedGWAS)）在全基因组水平鉴定1型糖尿病新易感基因，并对其进行重复验证分析和功能预测分析；第二部分，利用整合分析方法，包括GRAIL

5、分析（integratedgenerelationshipsamongimplicatedloci）、差异表达分析（differentialgeneexpressionanalysis）、功能预测以及功能聚类分析，同时结合eQTL分析(expressionquantitativetraitloci)结果进一步探索1型糖尿病易感位点在疾病发病中的功能机制作用。第一部分目的：应用高效的Gene-basedGWAS方法在现有的GWAS研究数据中鉴定1型糖尿病新易感基因。材料与方法：利用KGG软件中的GATES算法在

6、4,075个1型糖尿病病例和2,604正常对照个体中进行Gene-basedGWAS分析，并在不同的种群中重复验证显著基因。同时结合差异表达分析和功能聚类分析在mRNA水平上验证显著基因。-4结果：在显著性水平P<9.05×10条件下，Gene-basedGWAS研究共鉴定了452个显著的基因。其中，171个基因是在前期的GWAS研究中未被报道的新基因，它们中的53个基因在不同种群和/或差异表达分析中得到验证，7个基因同时在不同种群和免疫相关细胞的差异表达分析中得到验证。这7个新易感基因中有4个基因（RASI

7、P1,STRN4,BCAR1和MYL2）属于非人类白细胞抗原（non-HumanLeukoocyteI中文提要1型糖尿病易感基因的鉴定及功能机制研究Antigen,non-HLA）区域。功能聚类分析发现所有的易感基因都在免疫相关通路或者GO（GeneOntology）term中富集。结论：应用高效的Gene-basedGWAS分析方法，本研究在>6,000的GWAS样本中鉴定了53个在不同人群和/或差异表达分析中得到验证的1型糖尿病新易感基因，为揭示疾病的遗传机制及更深入的功能研究奠定了基础。第二部分目的：利

8、用整合分析方法及相关功能预测分析方法研究1型糖尿病易感位点的功能机制。材料与方法：基于公共数据库已有的数据，对1型糖尿病易感位点进行整合分析，包括GRAIL分析、差异表达分析、功能预测以及功能聚类分析，同时结合eQTL分析结果进一步探索1型糖尿病易感位点在疾病发病中的功能机制。结果：本研究发现17个1型糖尿病关联的SNPs具有eQTL效应。它们顺式调节9个eQTL基因的表达，且这9个eQTL个基因都