阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的基础与临床研究

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1、分类号：R651.1学校代码：10062密级：学号：2012601109博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的基础与临床研究TITLEExperimentalandclinicalstudyonAtorvastatintreatmentsinchronicsubduralhematoma一级学科：临床医学二级学科：外科学神经外科论文作者：王东指导教师：张建宁教授天津医科大学研究生院二〇一五年五月分类号：R651.1学校代码：10062密级：学号：

2、2012601109学位类别：科学学位√专业学位学科门类：医学博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的基础与临床研究TITLEExperimentalandclinicalstudyonAtorvastatintreatmentsinchronicsubduralhematoma一级学科：临床医学二级学科：外科学神经外科论文作者：王东指导教师：张建宁教授导师组成员：江荣才教授天津医科大学研究生院二〇一五年五月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈

3、交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或

4、机构送交论文，并编入有关数据库。保密，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密。（请在相对应的方框内打“√”）学位论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日中文摘要背景和目的：慢性硬膜下血肿(CSDH)发病机理尚不明确，高渗学说已遭否定，纤溶亢进和包膜出血学说尚缺乏可靠依据，而CSDH的非手术治疗仍无有效手段。本课题前期研究显示：大鼠硬膜下血肿吸收与血肿包膜新生血管密切相关，药物干预下调内皮祖细胞（EPC）水平可使血肿吸收延迟；临床检测发现多数CSDH患者EPC水平低于正常。提示，CSDH形成

5、、吸收可能与EPC介导包膜血管生成、修复相关。本课题拟探明CSDH发病机理，找出影响CSDH形成和转归的主要因素，提出相关调控方法，为建立临床防治CSDH的新策略奠定基础。方法：基础实验部分：通过鼠尾胶原硬膜下血肿造模，混入VEGF因子，检测比较血肿体积、血肿包膜组化、外周血中EPC水平及血肿VEGFR-1,VEGFR-2,Ang-1,Ang-2andTie-2表达等变化。通过改良大鼠硬膜下造模，并且按照口服Atorvastatin（阿托伐他汀）的不同剂量，将实验动物分为3组：对照组（saline-

6、treated）、小剂量组（3mg/kg/day）以及大剂量组（8mg/kg/day）。利用MRI观察大鼠血肿体积动态变化。应用HE染色、透射电镜、免疫组化、流式细胞、实时定量PCR、ELISA技术分别测量造模后不同观察点新生血肿包膜病生理结构特点、外周血内皮祖细胞数量、新生血管及平滑肌样细胞密度、外周血及血肿包膜血管生成相关因子VEGF、TGF-β、MMP-9以及Ang-1/2的表达变化，以及炎症相关因子（TNF-α,IL-6以及IL-10）表达。动态检测大鼠的行为学变化，分析相关干预因素之间的关

7、系。临床实验部分：观察实验中，收集临床慢性硬膜下血肿钻孔术患者的外周血行流式EPC检测，并行预后分析。干预实验中，收集年龄≧18岁，＜90岁，MGS-GCSI（TheMarkwalderChronicSubduralHaematomaScaleGrade）分级为2级（包括2级）以下、短时间内不会发生脑疝，无立即手术处理必要的CSDH患者，进行口服Atorvastatin志愿者治疗，方法为20mg/晚，持续1月～12月。选择服药后第1、3月复查影像，随访2年者每年复查影像。服药期间定期复查肝功能并门诊

8、随访其可能副作用。所有患者禁止应用糖皮质激素、促进血循环和其他可能影响血管生成的药物。若患者突发意识状态恶化、血肿量增多、脑疝风险增大等，则及时转为手术治疗。统计患者基本流行病学资料，计量治疗前后血肿量变化，以MGS-GCS级，日常生活能力评估（ActivitiesofDailyLife-theBarthelIndexscale，ADL-BI）对患者疗效进行综合评价，并统计患者治疗时间与花费。结果：基础实验部分，正常大鼠经造模后，外周血EPC经历先增高后逐步下降，至造