胰高血糖素样肽-1对晚期氧化蛋白产物诱导心肌细胞凋亡的保护作用及机制

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1、分类号密级ＵＤＣ编号硕壬学位论文巧巧血糖素样肤－１对庇巧务化蛋白产仿诱导似肌细化满亡的保护作用及机制ｍ－ＴｈｅＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＲｏｌｅａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｓｏｆＧｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅ－Ｐｅｔｉｄｅ１－ｐＧＬＰ：！ｏｎＡｄｖａｎｃｅｄＯｘｉｄａｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓ（）ＡＯＰＰ－ｓｉｎｄｕｃｅｄＡｏｔｏｓｉｓｏｆＣａｒｄｉｏｍｏｃｔｅｓ（）ｐｐｙｙ熊周枪导师巧名张巧主任医师、医学巧±专业名巧内科学（内分

2、泌与代谢巧学）培养类型全日巧论文巧交日期２０１５年３月２０日＊南方医科大学２０１２级硕击学位论文廣高血糖素样化－１对晚期氧化爱白产物诱导瓜肌细胞调亡的保护作用及机制ＴｈｅＰｒｏ化ｃｔｉｖｅＲｏ山ｃａ－ｌｅａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＧｏｎｌｉｋｅｇＰｄｅ－－ｌｑ）ｔｉｌＧＬＰｏｎＡｄｖａｎｃｅｄＯｘｉｄａｔｉｏｎＰｒｏｔｅｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓ（）ＡＯＰＰｓ－ｉｎｄｕｃｅｄＡｐｏｐ化ｓｉｓｏｆＣａｒｄｉｏｍｏｃｔｅｓ（）ｙｙ课题来源：南方医科大学硕壬

3、研究生自选课题学位申请人熊周怡导师化為张拌专业若称内科学（内分化与代谢病）培养类型全日制培养层次硕去研究生所在学院研究生学院答辩委员会主席肖正华教授答辩委贝会成巧金文胜教授冉建明教授关美萍教授陈宏教授２０１５年５月２７日广州硕去学位论文■－膜高血糖素样肋１对晓期氧化蛋白产物诱导心肌细胞调亡的保护作用及机制硕±研究生：熊周怡指导教师：张拌摘要研究背景糖尿病的发病率和患病率在全世界范围内不断上升，成为继也血管疾病和恶性肿瘤之后的第Ｈ位严重危害人

4、类健康的慢性非传染性疾病。糖尿病所引起的各种急慢性并发症种类繁多、严重影响人类的生活质量和寿命，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题一。糖尿病也肌病是糖尿病慢性并发症中类具有、，特征性的也肌病变，表现为也肌顺应性降低舒张及收缩功能障碍易发生充血性也衰、也律失常、也源性休克甚至巧死，与糖尿病其他相关也血管并发症一一起成为糖尿病也血管并发症患者的主要死因之。然而，迄今为止，糖尿病也肌病的发病机制仍不甚明了，导致对其防治依然缺乏有效的手段。现有的研。究提示，也肌细胞调亡与糖尿病也肌病的发病有密切关系晚

5、期氧化蛋白产物（ａｄｖａｎｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＯＰＰｓ）是在氧化应激反应中自吞隨细胞激活生成的次氧酸和氯胺对血清白蛋白氧化作用而生成的含双酪氨酸的蛋白交连物。ＡＯＰＰｓ最初在尿毒症患者的血浆中发现，被认为、是氧化应激的新型标志物，通过増加细胞活性氧释放诱导促炎症因子形成，与糖尿病、冠也病及肥胖的发生密切相关。研究表明，ＡＯＰＰｓ在各种类型的糖尿病患者血清中含量升高一，而送现象在糖尿病合并必血管并发症患者中更加＊显著。ＡＯＩＰｓ与晚期糖基化终产物ａｄｖａｎｃ

6、ｅｄｌｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）在结（ｇｙＡＯＰＰｓＡＧＥＳ的胞膜受体ＲＡＧＥ（ｒｅｃｅｔｏｒ构及生物活性上类似，研究发现，能与ｐＩ摘要ｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｒｏｄｕｃｔｓ）结合，通过ＲＡＧＥ介导的磯酸激酶Ｃ（ＰＫＣ）、ｐＮＡＤＰＨ氧化酶－ｋＢ、ＥＲＫｌ／２、ｐ３８和ＮＦ等途径激活血管内皮细胞，作为起始因素引起糖尿病、慢性肾衰、动脉粥样硬化等疾病的炎症反应，还能引起肾小球足细胞调亡。因此，我们猜测与ＡＧＥＳ作用相似的ＡＯＰＰｓ可能通过

7、引起也肌细胞调亡参与糖尿病也肌病的发生及发展。一－－－－膜高血糖素样肤１（ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１，ＧＬＰ１）是种含有３０个氨基酸的肤类激素，在餐后食物刺激下，由回肠与结肠段黏膜层的肠道内分泌Ｌ细胞膜高血糖素原基因（ｇｃｇ）编码产生、经由胞吐作用分泌入血，具有刺激膜岛素分泌－、保护Ｐ细胞、延缓胃排空和抑制食欲等生理效应。除此之外，ＧＬＰ１还－具有也血管保护作用：ＧＬＰ１受体激动剂利拉鲁肤可Ｗ明显改善内皮细胞功能障碍、从而减姪小鼠动脉粥样硬化的损伤程度；在ＳＴ段抬高性也便患者进行

8、血管成形术再灌注前输注ＧＬＰ－、１类似物艾塞那狀可Ｗ缩小梗死化面积减少再灌注损伤在小鼠慢性也衰模型中－，皮下注射ＧＬＰ１或艾塞那化类似物可显；著－增强左也功能、减少也室重构、提高存活率。ＧＬＰ１的上述瓜血管保护效应主要是通过抑制也肌细胞渦亡起作用的－；在对缺氧复