肝癌细胞对trail固有耐药和获得性耐药的分子机制研究

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1、学巧代号１０５３２Ｂ１１１１Ｓ０８学号？密级分类号／盛絲為乂爹ＨＵＮＡＮＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ？樽±学位论文肝癌细胞对ＴＲＡＩＬ固有耐药和获得性耐药的分子机制研究学位申请人姓名刘念礼培养单化化学化工学院导肺姓名及职疏朱海珍教授学科专＃分析化学研究方向生化分析和分子生物学－０－０４２８１５论文提交日期２学校代号；１０５３２Ｓ０２８学号；Ｂ１１１１密级：湖南大学博±学位论文肝癌细胞

2、对ＴＲＡＩＬ固有耐药和获得性耐萌的分子机制研究：刘念礼学位申请人姓名：朱海珍教授导师姓名及职称：化学化工学院培养单位：分析化学专业名称－日期：２０１５４：２８论文提交１５－６－１１：２０论文答巧日期；刘选明教授：＿答巧委员会主席ＭｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＣＯ凸ｅｎｉｔａｌａｎｄａｃｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｇｑＴＲＡＩＬｉｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ

3、ｂｙＮｉａｎｌｉＬｉｕＢ．Ｓ．ＨｕｎａｎＡｒｉｃｕｌｔｕｒｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔ２００９（ｇｙ）Ａ出的ｅｒｔａｔｉｏｎｓｕｂｍｉｔｔｅｄｉ凸ａｒｔｉａｌｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏ凸ｏｆｔｈｅｐＲｅｑｕｒｉｍｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆＤｏｃｔｅｒｏｆＳｃｉｅｎｃｅｉｎＡｎａｌｙｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙｉｎ化ｅＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＨｕｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒＰｒｏ纪

4、ｓｓｏｒＺｈｕＨａｉＺｈｅｎＪｕｎｅ２０１５，湖南大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加Ｗ标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明碗方标明。。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担马：作者签名：，曰期：心月＾曰／少年厂学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规

5、定，同意学校保。留并向国家有关部口或机构送交论文的复巧件和电子版，允许论文被査阅和借阅本人授权湖南大学可Ｗ将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。，可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段俱存和汇编本学位论文本学位论文属于１．保密□。，在年解密后适用本授权书２．不保密’’＂（请在Ｗ上相应方框内打Ｖ）心么外／作者签名：日巧：衣夕年＾月ｆ日夺／导师签名：曰期：７＾＾＾年／月曰已ｆ／Ｉ博±学位论文摘要一肝癌是世界上最常见并且致死率最富

6、的肿瘤之。目前针对肝癌的治疗方法有手术切除、放疗和化疗等，但是这些治巧方法巧效有限，因此迫切需要开发新型的抗肝癌药物ＴＮＦ－ｒｅＩｔｅｄｔｏｓｉｓ－ｉｃｉｎｌｉ。ＴＲＡＩＬａｏｎｄｕａｎｄ，人肿瘤坏死因子（巧ｐｇｇ相关调亡诱导配体对多种对传统疗法耐受的肿瘤展现出潜在抑制作用，并且副作）用小。ＴＲＡ比与其特异性受体ＤＲ４和ＤＲ５结合后诱导受体寡聚化同时促进死亡ａｓｅ－８诱导复合体的形成，进而激活起始半脱天冬酶Ｃａｓｐ。在Ｉ类细胞中，调亡受－体激活Ｃａｓａｓｅ８后ｓａｓｅ－３

7、活化进而诱导细胞调ｔｐ产生足够强的信号刺激Ｃａｐ。相－－ｅ８ａｓｅ３－反，在ＩＩ类细胞中，Ｃａｓｐａｓ活化不足Ｗ直接激活Ｃａｓｐ。活化的Ｃａｓｐａｓｅ８通过切割Ｂｉｄ蛋白进而诱导Ｂａｘ蛋白活化，增加线粒体膜的通透性。促调亡蛋白ｃｏｃｈｒｏｍｅＣ－如ｔ、Ｓｍａｃ和ＤＩＡＢＬＯ等从线粒体内释放出来后进而激活Ｃａｓａｓｅ９ｙｐ一ａｓｅ－３和Ｃａｓｐ。些针对ＴＲＡＩＬ及其受体的新型药物己经进入了临床试验，但是肿ＲＡ一瘤细胞对ＴＩＬ的耐药性阻碍了这些药剂成为真正的抗肿瘤药物。尽管些肿

8、瘤细胞对ＴＲＡＩＬ展现出敏感性，但是在ＴＲＡＩＬ长期处理后显示出耐药性（获得性耐药）。因此，研究肿瘤细胞对ＴＲＡＩＬ的先天和获得性耐药机制，发现对肿瘤细胞耐药起关键作用的分子并对其进行干预，对提商ＴＲＡＩＬ对肿瘤细胞的杀伤作用具有重要意义。－ｓｔ扰素刺激基因）表达来ｉｍｕｌａｔｅｄｅｎｅｓ干扰素通过调节下游ＩＳＧｓ（ＩＦＮｇ，干行使其生物学功能，研究表明干扰素通路奈乱会诱导ＩＳＧｓ过表达导致肿瘤发生和肿瘤耐药。干扰素通过刺激细胞产生ＴＲＡＩＬ或Ｆａｓ等调亡配体，进