丹参酮iia-泊洛沙姆188固体分散体制备与研究

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1、....页眉丹参酮IIA-泊洛沙姆188固体分散体的制备及研究赵霞.周长新.莫建霞.(浙江大学药学院现代中药研究所)摘要:目的:制备丹参酮IIA-泊洛沙姆188固体分散体,对其溶出度及性质进行研究方法:用熔融法制备丹参酮IIA-泊洛沙姆188固体分散体,并对固体分散体进行溶出度测定,IR,DSC,X-RD等分析以鉴别药物在载体中的存在形式;结果:丹参酮IIA在泊洛沙姆188中以微晶形式存在,溶出度大大提高;结论:泊洛沙姆188是提高丹参酮IIA溶出度较为理想的载体。关键词:丹参酮IIA,泊洛沙姆188,固体分

2、散体丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(SalviamiltiorrhizaBunge)的干燥根及根茎。丹参首载于《神农本草经》,中华人民共和国药典归纳丹参具活血化瘀,凉血消肿,清心除烦之功效。根据丹参主要成分的性质可分为水溶性的酚酸类如丹酚酸、丹参素、原儿茶醛等和脂溶性的二萜醌类如丹参酮IIA、丹参酮I、隐丹参酮等,其中丹参酮IIA(TanshinoneⅡA,Tan)是脂溶性成分中含量较高的活性成分,其药理作用主要有抗急性缺氧作用;抗心率失常作用;改善平滑肌作用;抗心肌肥厚作用;抗血小板聚集作用等[1]。近期研究

3、结果表明丹参酮IIA在治疗缺血性脑中风方面有潜在的应用价值[2]。丹参酮IIA为樱红色针状结晶,结构式见下图,其三维结构和分子的能量函数决定了其为高熔点物质,且难溶于水,丹参酮IIA的亲水/疏水指数为79/401=0.1970,丹参酮I的亲水/疏水指数为80/377=0.2122这些脂溶性化合物一旦进入体液内,在水分子的驱动下将会产生疏水相互作用。图1丹参酮IIA结构过去认为丹参酮ⅡA肠道吸收差,临床起效慢,口服药代动力学实验也已证明[3],故有人将其磺化成水溶性钠盐:丹参酮ⅡA-磺酸钠(DS-201)供临床

4、与动物实验用的注射液,用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死等,但其不足之处是排泄过速,作用时间短暂。此外离子型的磺酸钠盐难以通过血脑屏障,显然不适合脑中风患者的临床治疗。现有的用作治疗心脑血管疾病的丹参酮制剂主要有片剂、胶囊剂等,缺陷在于经口服吸收后生物利用度不高。现采用固体分散技术增加丹参酮IIA的溶出度,固体分散体是指将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系,以改善药物的溶解性能,增加药物的溶出速度和胃肠道对药物的吸收速度,从而提高药物的生物利用度,经研究表明黄豆苷元固体分散物胶囊相对普通胶囊剂生物利用度高

5、5倍多[4]。本研究所选用的水溶性固体分散材料泊洛沙姆188(Poloxamer188),分散能力强,具有最佳乳化性能和安全性,熔点低,易溶于水,能与许多药物形成空隙固溶体[5],利用Poloxamer188作为载体制备固体分散体,可大大提高溶出速率和生物利用度[7]。....页脚.....页眉1实验部分1.1仪器与试药丹参酮IIA(浙江大学药学院现代中药研究所自制);泊洛沙姆188(德国BASF公司);其它试剂均为分析纯。电动搅拌机(巩义市予华仪器有限公司);QM-1SP行星式球磨机(南京大学仪器厂);JA

6、SCOV-550紫外分光光度计;Victor22红外光谱仪(BRUKER.Co);粉末衍射R-ASIXRAPID(Rigaku,Japan),HPLC(Waters2695液相色谱仪,Waters2487紫外可见检测器);RCD一6型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器厂)差示热量扫描仪(美国TADSCQ100)1.2方法1.2.1固体分散体的制备将泊洛沙姆188置于烧瓶中,于80℃油浴上加热至完全溶解,分别按5%、10%、15%、20%、25%重量将丹参酮IIA加入其中,用电动搅拌机充分搅拌,使其分散均匀后,立即

7、于冰盐浴中骤冷,冷冻维持1h后取出,于干燥器内过夜干燥,用球磨机粉碎后过200目筛,得到不同质量比的固体分散体。1.2.2物理混合物的制备将丹参酮IIA与泊洛沙姆188分别研磨成细粉末后,混合均匀。1.2.3不同样品体外溶出度的测定按《中国药典》(2005版)附录中有关桨法规定进行,转速(50士1)r/min,水浴温度(37士0.5)℃,溶出介质为蒸馏水。取不同浓度的丹参酮IIA-泊洛沙姆固体分散体,按投药量相当于20mg丹参酮IIA计算,分别于2,5,8,10,15,20,30min各取样3ml,0.45u

8、m滤膜过滤,同时补充同温度3ml的溶出介质,滤液直接或稀释后,HPLC检测。色谱条件:色谱柱:phenomenexC18(250mm×4.6mm,5μm);流动相:甲醇-水80:20流速:1mlmin-1,检测波长:270nm;柱温:30℃2结果与讨论2.1体外溶出度测定结果下图是Poloxamer188-丹参酮IIA在水中溶出曲线,原料药物在水中几乎不溶,在90min溶出还不到1%,而固体分散体的

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