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授予单位代码10089学号或申请号20122078HebeiMedicalUniversity硕士学位论文科学学位脑小血管病与血管性认知功能障碍的相关性研究研究生：苑聪聪导师：贺丹教授台立稳教授专业：神经病学二级学院：第二医院2015年3月 河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名:./;.v>..fipl导师签章二级学院••盖:_丨⑷月极河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人己发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名导师签章：知W年士月厂)日 目录中文摘要··································································································1英文摘要··································································································4英文缩写··································································································8研究论文脑小血管病与血管性认知功能障碍的相关性研究前言··································································································9材料与方法····················································································9结果·································································································13附图·································································································15附表·································································································17讨论·································································································20结论·································································································24参考文献························································································24综述脑小血管病研究进展·····························································28致谢···········································································································42个人简历··································································································43 中文摘要脑小血管病与血管性认知功能障碍的相关性研究摘要目的：脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease,CSVD）是指由多种病因所引起的主要累及颅内小动脉、微动脉及小静脉的一组病理改变。临床表现主要包括静灶性脑梗死或无症状性脑梗死、各种腔隙综合征、认知功能障碍等，影像学特点主要为腔隙性脑梗死（Lacunarinfarction,LI）、脑白质变性（whitematterlesion,WML）、脑微出血（cerebralmicrobleeds,CMB）、血管周围间隙扩大（Virchow-robinspaces,VRS）。CSVD约占缺血性脑卒中病因的1/4，是血管性认知功能障碍（vascularcognitiveimpairment,VCI）进展的促发因素之一，因此探讨CVSD的危险因素及其与认知功能障碍的关系显得非常重要。早期积极有效地控制危险因素，防治和延缓CSVD所致的认知功能障碍刻不容缓。近年来关于CSVD相关危险因素的研究结果尚不统一，主要包括高血压、血压变异、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、吸烟、饮酒等，其中高血压在CSVD中最常见。本课题的目的是探讨CSVD与认知功能障碍之间的关系及分析CSVD相关危险因素。通过积极控制危险因素来降低CSVD的复发率及再住院率，延缓CSVD患者所致的认知功能损害。方法：选取2013年3月至2014年10月我院神经内科门诊及住院的CSVD患者60例，收集一般临床资料，包括年龄、性别、身高、体重、受教育年限、高血压、冠心病、糖尿病等既往史，高血压、糖尿病、卒中、冠心病等家族史，生化指标、心电图、颈动脉超声、头颅TCD、影像学资料（头颅MRI+MRA+DWI+SWI）、24小时动态血压监测等辅助检查，同时对研究对象进行蒙特尔认知评估量表(MoCA)、简易精神状态量表（MMSE）评分。将60例经头颅MRI证实的CVSD患者分为4组：单纯LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组，并与头颅MRI阴性的患者进行分析比较。分别于入选后的第1个月、第3个月及第12个月进行电话或门诊随访，咨询患者降压药物服用情况，血压控制水平及卒中的复发情况，通过电话指导患者调整降压药物剂量或更换换药无使血压降至目标水平130-140/80-901 中文摘要mmHg。结果：1研究期间共收集到符合条件的患者60例，无1例失访患者，对其进行统计分析如下。年龄40-75岁，平均年龄57.57±7.47岁，其中男性32例，年龄40-68岁，平均年龄55.47±7.41岁，女性28例，年龄42-75岁，平均年龄59.96±6.90岁。对照组20例，年龄46-73岁，平均年龄56.05±7.02岁，男性11例，年龄47-73岁，平均年龄56.55±7.54岁，女性9例，年龄46-66岁，平均年龄55.45±6.75岁。各组在一般临床资料方面的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。2单纯LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组、对照组MMSE评分分别为26.82±1.83、26.76±2.45、26.77±2.77、23.80±2.83、29.20±0.83，MoCA评分分别为23.55±2.46、20.95±1.99、21.23±2.91、18.00±2.45、26.20±1.61，LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组、对照组MMSE评分与MoCA评分呈正相关（r=0.915,P=0.000；r=0.677,P=0.001;r=0.893,P=0.000;r=0.871,P=0.000;r=0.572,P=0.008），四组MMSE及MoCA评分均与对照组有显著差异性（P<0.05）且单纯LI组、LI+WML组、LI+CMB组三组之间无显著差异（P>0.05），与LI+WML+CMB组有显著差异（P<0.05）。3LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组在不同等级认知功能障碍人数上有显著差异（P<0.05）。4MMSE评分显示对照组比LI+WML+CMB组时间定向、即刻记忆、注意计算、短程记忆、物体命名、语言理解、言语表达及图像描述具有显著差异（P<0.05）。5LI+WML+CMB组与对照组进行logistic回归模型多因素分析结果显示：高血压（P=0.009,OR=31.087），糖尿病（P=0.049,OR=16.849）与CSVD相关，其中高血压是CSVD的独立危险因素。6积极控制血压前后卒中年人均发作次数及冠心病人均年发作次数具有显著差异（P<0.05）。结论：LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组MMSE评分与MoCA评分存在正相关,四组均可导致认知功能障碍，其中以2 中文摘要LI+WML+CMB组最为明显，且以轻度认知功能障碍为主，CSVD尤其是腔隙性梗死、脑白质变性、脑微出血同时存在时导致的认知功能损害以时间定向、即刻记忆、注意计算、短程记忆、物体命名、语言理解、言语表达及图像描述为主。高血压、糖尿病均与CSVD密切相关，通过积极有效的控制血压可降低脑小血管病及冠心病复发率及再住院率。关键词：脑小血管病,血管性认知功能障碍,MMSE评分,MoCA评分,危险因素3 英文摘要AssociationbetweenCerebralsmallvesseldiseaseandvascularcognitiveimpairmentABSTRACTObjective:Cerebralsmallvesseldisease(CSVD)referstoagroupofpathologicalconditionthataffectthesmallarteries,arteriolesandvenulescausedbydifferentreasons.TheclinicalmanifestationsofCSVDarecharacterizedbystaticfocalcerebralinfarction(asymptomaticcerebralinfarction),Lacunarsyndrome,cognitivedysfunctionandsoon.ThepresencesofCVSDonMagneticResonanceImagingincludeLacunarinfarction(LI),whitematterlesion(WML),cerebralmicrobleeds(CMB)andVirchow-robinspaces(VRS).Itisonequarterofallischemicstroke,andmaycontributetothedevelopingofvascularcognitiveimpairment(VCI).Asamainriskfactorandreasonofprogressivecognitivedeclineafterstroke.ScholarspaymoreattentiontotherelationshipbetweenCSVDandvascularcognitiveimpairment,aswellastheriskfactorsofCSVD.Itisurgenttocontroltheriskfactorspositivelyandeffectivelyearlier,andpreventanddelaythevascularcognitiveimpairmentcausedbyCSVD.Inrecentyears,DifferentconclusionsaredrawnontheriskfactorsofCSVD,includingHypertension,bloodpressurevariability,Diabetes,Hyperlipidemia,Hyperhomocysteinemia,smoking,drinkingandsoon.Buthypertensionisthemostcommonofthem.TheobjectiveofthisstudywastoexploretherelationshipbetweenCVSDandcognitiveimpairmentanddiscusstheriskfactorsofCSVD,decreasetherecurrenceandrehospitalizationrateofthecardiovascularandcerebrovasculardisease,anddelaythecognitiveimpairmentinpatientswithCSVDbyactivelycontrolbloodpressure.Methods:60patientswhowerediagnosedCSVDfromMarch2013toDecember2015atSecondAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,DepartmentofNeurologywereenrolledinthestudy.Generalclinicaldataof4 英文摘要allpatientswererecorded,includingage,gender,height,weight,educationyears,previousmedicalhistoryofhypertension,coronaryheartdiseaseanddiabetes,historyofsmoking,historyofdrinkingaswellasfamilyhistoryofcerebrovasculardiseaseandsoon,collectedbiochemicalinformation,electrocardiogram,carotidarteryultrasound,TCD,imagingdata(includingMRI+MRA+DWI+SWI),24hourambulatorybloodpressuremonitoring,MMSEandMoCAscore.These60patientswithCVSDaccordingtoMRweredividedintofourgroups:pureLIgroup(11cases),bothLIandWMLgroup(21cases),bothLIandCMBgroup(13cases),LI,WMLandCMBgroup(15cases).ComparedwithskullMRnegativenormalpersonwhichasacontrolgroupwereanalyzed.Thenconductfollow-upsthroughtelephonecallsoroutpatientservicesrespectivelyonthefirst,thethirdandthetwelfthmonthaftertheyarechosenasobjects,askingthemtheirdrugusesituation,thelevelofthehypertension,aswellaswhetherthereisanyoccurrenceofstroke.Makethebloodpressuredropto130-140/80-90mmHgbyadjustingthedosageorswitchingtoadifferentmedication.Results:1Thereare60patientssatisfyingrequirementsduringthisstudyandnoneofthepatientslosttofollow-up.Thestatisticalanalysisofallthecasesareasfollows:total60patients,(age40-75,average57.57±7.47),including32males(age40-68,average55.47±7.41),and28females(age42-75,average59.96±6.90).thecontrolgrouphave20cases,(age46-73,average56.05±7.02),including11males(age47-73,average56.55±7.54),and9females(age46-66,average55.45±6.75).eachgroupinthegeneralinformationofnosignificantdifferences(P>0.05),theyarecomparable.2MMSEscoreinpureLIgroup,LI+WMLgroup,LI+CMBgroup,LI+WML+CMBgroupandcontrolgroupwererespectively(26.82±1.83),(26.76±2.45),(26.77±2.77),(23.80±2.83),(29.20±0.83).MoCAscorewererespectively(23.55±2.46),(20.95±1.99),(21.23±2.91),(18.00±2.45),(26.20±1.615 英文摘要),MoCAandMMSEtotalscoreineachgrouparepositivecorrelation(r=0.915,P=0.000;r=0.677,P=0.001;r=0.893,P=0.000;r=0.871,P=0.000;r=0.572,P=0.008),andastatisticallysignificantdifferences(P<0.05).therewerenosignificantdifferencesinpureLIgroup,LI+WMLgroupandLI+CMBgroup(P>0.05),buthavesignificantdifferenceswithLI+WML+CMBgroup(P<0.05).pureLIgroup,LI+WMLgroup,LI+CMBgroup,LI+WML+CMBgrouphavesignificantdifferenceswithcontrolgroupinMMSEandMoCAscore(P<0.05).3PureLIgroup,LI+WMLgroup,LI+CMBgroupandLI+WML+CMBgrouphadsignificantdifferenceinthenumberofdifferentcognitiveevent(P<0.05).4MMSEscorehaveshownthattimeorientation,immediatememory,attentionandcalculation,shortmemory,objectnaming,readingcomprehension,verbalexposition,picturedescriptionofLI+WML+CMBgrouparelowerthancontrolgroup(P<0.05).5LI+WML+CMBgroupandcontrolgrouplogisticregression:hypertension(P=0.009,OR=31.087)anddiabetes(P=0.049,OR=16.849)arerelatedtoCVSD.6Annualpercapitaepisodesofstrokeandcoronaryheartdiseasehavesignificantdifferencebycontrolbloodpressurepositivelybeforeandafter(P<0.05).Conclusion:PureLIgroup,LI+WMLgroup,LI+CMBgroupandLI+WML+CMBgroupMMSEandMoCAscoresarepositivecorrelation.Eachgrupcanleadtocognitiveimpairment.Amongthegroups,LI+WML+CMBgroupismostobviousandmainlyMildcognitivedysfunction.Cerebralsmallvesseldisease(CSVD)especiallyLacunarinfarction(LI),whitematterlesion(WML)andcerebralmicrobleeds(CMB)existatthesametimecanleadtocognitiveimpairment,whichmainlyshowintimeorientation,immediatememory,attentionandcalculation,shortmemory,objectnaming,readingcomprehension,verbalexposition,picturedescription.hypertensionand6 英文摘要diabetesarethestronglyassociatedwiththeCSVDwhichcanleadtothevascularcognitiveimpairment.hypertensionisanindependentriskfactorforCSVD,throughpositiveandeffectivecontrolofbloodpressurecanreducetherecurrencerateandhospitalizationrateofCSVDandcoronaryheartdisease(CHD).Keywords:Cerebralsmallvesseldisease,vascularcognitiveimpairment,MMSEscore,MoCAscore,riskfactor7 英文缩写英文缩写缩写英文全称中文译注CSVDCerebralSmallVesselDisease脑小血管病LILacunarInfarction腔隙性脑梗死WMLWhiteMatterLesion脑白质变性CMBCerebralMicrobleeds脑微出血VRSVirchow-robinSpaces血管周围间隙扩大VCIVascularCognitiveImpairment血管性认知功能障碍MMSEMini-MentalStateExamination简易精神状态量表评估MOCAMontrealCognitiveAssessment蒙特尔认知评估量表MCIMildCognitiveImpairment轻度认知障碍GREGradient-echomagneticresonance磁共振梯度回波成像imagingSWISusceptibility-WeightedImaging磁敏感加权成像序列CHDCoronaryHeartDisease冠心病DWIDiffusion-Weightedmagnetic磁共振弥散加权成像resonanceImagingFLAIRFluid-attenuatedInversion-recovery液体衰减反转恢复序列MRSMagneticResonanceSpectroscopy磁共振波谱成像BBBBlood-BrainBarrier血脑屏障NAAN-acetylaspartateN-乙酰天门冬氨酸8 研究论文脑小血管病与血管性认知功能障碍的相关性研究前言脑小血管病（Cerebralsmallvesseldisease，CSVD）是指不同病因引起的主要累及颅内小动脉、微动脉、前毛细血管及小静脉的一组病变。临床表现主要包括静灶性脑梗死（无症状性脑梗死）、各种腔隙综合征、认知功能障碍等，影像学特点为腔隙性脑梗死（Lacunarinfarction,LI）、脑白质变性（whitematterlesion,WML）、脑微出血（cerebralmicrobleeds,CMB）、血管周围间隙扩大（Virchow-robinspaces,VRS）。随着医学影像技术的迅猛发展及人口老龄化的到来，CSVD检出率大大提高。在西方国家，CSVD［1］占所有缺血性卒中病因的25%左右,国内学者调查结果显示在北京地区［2］可高达46%。目前CSVD被认为是导致血管性认知功能障碍（vascular［3,4］cognitiveimpairment，VCI）的重要原因之一。LI、WML、CMB、VRS均可导致认知功能损害，它们既可单独存在，也可同时存在，当同时存在时，其相互作用可进一步加重认知功能损害。CSVD所致的VCI以起病隐匿，进行性加重为特点，按急性脑卒中进行治疗，如溶栓、抗血小板聚集等药物治疗疗效有限，因此，CSVD的预防显得尤为重要，只有找到相关危险因素，对其进行早期干预，才能更好的预防或延缓VCI的发生及发展。本课题通过对临床上60例CSVD患者进行临床分析研究，旨在进一步探讨CSVD影像学表现与VCI之间的关系，查找相关危险因素，为CSVD所致的VCI的早期防治提供理论依据。材料与方法1研究对象1.1病例来源收集2013年03月至2014年12月河北医科大学第二医院神经内科门诊、住院的CSVD患者。9 研究论文1.2入选标准1）年龄40-85岁；2）脑梗死发病10天-6个月；3）符合腔隙性梗死综合征临床表现,但不伴有失语或意识障碍；4）头颅MRI符合腔隙性梗死改变；5）颈部血管狭窄<50%；6)发病前无精神病史，无情绪障碍；7）签署知情同情书。1.3排除标准1）难控性高血压（持续BP≥220/120mmHg）；2）心房纤颤病史；3）半年内心肌梗死病史；4）颈部血管狭窄>50%；5）其他病因脑梗死：如动脉夹层，Moyamoya病、血管炎、CADASIL、FABRY和线粒体脑肌病等；6）有严重肝、肾疾病或恶性肿瘤；7）脑出血病史；8）活动性出血性疾病；9）严重出凝血障碍；10）妊娠；11）严重脏器疾病，预期寿命<2年；12)对CCB类和/或ACEI类降压药物有用药禁忌或出现副作用者。1.4对照组另选20名年龄在40-85岁之间，经认知功能测定及影像学检查均无异常的正常人为对照。2研究方法2.1磁共振检查采用GESigna3.0TEXCITEHDMR系统，NV8通道头颅线圈。扫描序列及参数如下：MRI（横轴位T1WI-FLAIR：TR2962ms,TE7.9ms，TI960ms,矩阵416×416，带宽31.2KHz，FOV24cm×24cm,NEX2，层厚6.5mm，层间隔1.3mm；横轴位FSE-T2WI：TR3500ms，TE98.8ms，矩10 研究论文阵416×416，带宽62.5KHz，FOV24cm×24cm，NEX2，层厚6.5mm，层间隔1.3mm；横轴位T2WI-FLAIR：TR10002ms，TE130ms，TI2400ms,矩阵416×416，带宽62.5KHz，FOV24cm×24cm，NEX2，层厚6.5mm，层间隔1.3mm）、MRA（3D-TOF法）、DWI（TR5000ms，TE77.6ms,矩阵416×416，带宽62.5KHz，FOV24cm×24cm，NEX2，层厚6.5mm，层2间隔1.3mm，b=0，1000s/mm，施加6个方向的扩散敏感梯度）、SWI（TR/TE=36/20ms，FOV24×24，NEX0.8，矩阵448×384，带宽15.6KHz，层厚3mm，层间隔0）。DWI和SWI图像后处理在ADW4.2工作站上进行。2.224小时动态血压监测（WelchAllynABP6100S）采用WelchAllynCardioPerfect软件系统，设08:00-23:00为日间，23:00-08:00为夜间。白天每半小时测量一次血压、夜间每1小时测量一次血压，监测期间可正常活动，有效血压读数标准为:收缩压70-260mmHg,舒张压40-150mmHg,脉压20-150mmHg。有效测量血压>90%,排除心房颤动者。2.3神经心理功能评价由一名神经内科医师经过培训后对研究对象进行蒙特尔认知评估量表(MoCA)、简易精神状态量表（MMSE）评估,评估环境需保持安静，仅测试者与研究对象两人进行，量表评定时间间隔应超过30分钟。测试由一人独立完成。MMSE量表是1975年由美国一群以Dr.MarshalFolstein为主的精神科医生提出的，此表目前认为国际上公认的、普遍使用的、最具影响的认知功能障碍筛查工具之一，包括定向力（10分），记忆力（3分），注意力和计算力（5分），回忆能力（3分），语言能力（9分）五部分内容。判定标准：1）认知功能障碍：最高分为30分，分数在27-30分为正常，分数<27分为认知功能障碍。2）痴呆划分标准：文盲≤17分，小学程度≤20分，中学程度（包括中专）≤22分，大学程度（包括中专）≤23分。3）痴呆严重程度分级：轻度，MMSE≥21分；中度，MMSE10-20分；重度≤9分。MoCA量表是2004年11月由加拿大Nasredddine等根据临床经验并参考11 研究论文MMSE的认知项目和评分而制定，是一个用来对轻度认知功能异常进行快速筛查的评定工具，包括注意与集中、执行能力、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维、计算力和定向力等8个认知领域的11项检查项目，如受教育年限≤12年则加1分，最高分30分。≥26分为正常。用时约10min。2.4危险因素评估［5］高血压诊断标准：符合以下任意一条：①连续两次在非同一天测量血压收缩压≥140/90mmHg；②卒中后2周血压仍≥140/90mmHg。［5］糖尿病诊断标准：符合以下任意一条：①空腹血糖≥7.0mmol/L；②或餐后血糖≥11.1mmol/L；③葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.1mmol/L；④糖化血红蛋白≥6.5%。［6］高脂血症诊断标准：符合以下任意一条：①高胆固醇血症：总胆固醇≥6.22mmol/L，或高甘油三酯≥2.26mmol/L，或低密度脂蛋白≥4.14mmol/L；②或受试者报告的经医生诊断的高脂血症。吸烟史定义为吸烟量≥10支/天，≥20年或≥20支/天，≥10年；嗜酒史定义为乙醇摄入量≥60g/d。2.5临床用药2.5.1入组的高血压患者给予CCB阿折地平（南京正大天晴制药有限公司国药准字号H20080265）和ACEI培哚普利（江苏药业有限公司国药准字号H20093504）两类降压药物控制血压；2.5.2入组患者可常规服用抗血小板聚集药物（如阿司匹林或氯吡格雷）、降脂药物（如他汀类药物）；2.5基线资料收集患者年龄、性别、身高、体重、受教育年限、既往有无高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中等病史、心脑血管病家族史、近期服药情况，生化指标、心电图、颈动脉超声、头颅TCD、头颅MRI+MRA+DWI+SWI、24小时动态血压及MMSE评分、MoCA评分、NIHSS评分、mRS评分。2.6随访分别于入选后1个月、3个月、12个月进行电话或门诊随访，了解患者降压药服用种类及剂量、血压控制情况、有无脑梗死和冠心病发生及再住院情况，及时记录不良反应，失访者予以剔除。12 研究论文3统计学方法采用SPSS13.0统计分析软件，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组差异用t检验，多组用方差分析，方差不齐采用Kruskal-Wallish检验，有统计学意义再进行两两比较（LSD-t检验），计数资料采用卡方检验，相关分析采用Pearson相关分析，对相关危险因素进行Logistic回归模型多因素分析，（两组频数率的比较用卡方检验，标准差与血压均值的相关性用pearson分析），检验水准α=0.05,P<0.05有统计学意义。结果1一般临床资料研究期间共收集到符合条件的患者60例，无一例失访患者，对其进行统计分析。年龄40-75岁，平均年龄57.57±7.47岁，其中男性32例，年龄40-68岁，平均年龄55.47±7.41岁，女性28例，年龄42-75岁，平均年龄59.96±6.90岁；对照组20例，年龄46-73岁，平均年龄56.05±7.02岁，男性11例，年龄47-73岁，平均年龄56.55±7.54岁，女性9例，年龄46-66岁，平均年龄55.45±6.75岁。各组一般临床资料无显著差异（P>0.05），不具有统计学意义，有可比性。2单纯LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组、对照组MMSE评分分别为26.82±1.83、26.76±2.45、26.77±2.77、23.80±2.83、29.20±0.83，MoCA评分分别为23.55±2.46、20.95±1.99、21.23±2.91、18.00±2.45、26.20±1.61，LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组、对照组MMSE评分与MoCA评分呈正相关（r=0.915,P=0.000；r=0.677,P=0.001;r=0.893,P=0.000;r=0.871,P=0.000;r=0.572,P=0.008），四组MMSE及MoCA评分均与对照组有显著差异性（P<0.05）且单纯LI组、LI+WML组、LI+CMB组三组之间无显著差异（P>0.05），与LI+WML+CMB组有显著差异（P<0.05），(见Table1)。3经Pearson相关分析，MMSE评分与MoCA评分总分呈正相关（r=0.877,P=0.000）（见Fig.1）。且LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组、对照组MMSE评分与MoCA评分总分均呈正相关（r=13 研究论文0.915,P=0.000;r=0.677,P=0.001;r=0.893，P=0.000;r=0.871,P=0.000;r=0.572,P=0.080）具有显著差异。4LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组在不同等级认知功能障碍人数上有显著差异（P<0.05）（见Table2，Fig.2）。5MMSE评分显示：与对照组相比LI+WML+CMB组在时间定向、即刻记忆、注意计算、短程记忆、物体命名、语言理解、言语表达及图像描述方面具有显著差异（P<0.05）（见Table3）。6LI+WML+CMB组与对照组进行Logistic回归模型多因素分析显示：高血压（P=0.009,OR=31.087），糖尿病（P=0.049,OR=16.849）与CSVD密切相关（见Table4）。7积极控制血压前与控制血压后卒中人均年发作次数及冠心病人均年发作次数具有显著差异（P<0.05）（见Table5）。14 研究论文附图Fig.1ThePearsonrelatedanalysisofMMSEandMoCAscorePearsonrelatedanalysis:MoCAandMMSEtotalscoreineachgrouparepositivecorrelation.15 研究论文Fig.2ThenumberofdifferentcognitivelevelinfourgroupsPureLIgroup,LI+WMLgroup,LI+CMBgroupandLI+WML+CMBgrouphadsignificantdifferenceinthenumberofdifferentcognitiveevent(P<0.05).16 研究论文附表Table1MMSEscoresandMoCAscoresinfivegroups（xs）GroupMMSEscoreMoCAscorea,ba,b单纯LIgroup26.91±2.1721.73±2.00a,ba,bLI+WMLgroup26.05±2.3820.71±2.03a,ba,bLI+CMBgroup26.00±3.4220.61±3.52aaLI+WML+CMBgroup23.13±2.9517.60±2.75controlgroup29.00±1.1726.05±1.572χ33.73748.367P0.0000.000Note:TheKruskal-WallisHtest.“a”meanscomparedwiththecontrolgroupP<0.05,“b”meanscomparedwiththeLI+WML+CMBgroupP<0.05.TherewerenosignificantdifferencesinpureLIgroup,LI+WMLgroupandLI+CMBgroup(P>0.05),buthavesignificantdifferenceswithLI+WML+CMBgroup(P>0.05).pureLIgroup,LI+WMLgroup,LI+CMBgroup,LI+WML+CMBgrouphavesignificantdifferenceswithcontrolgroupinMMSEandMoCAscore(P>0.05).Table2ThecomparisoninfourgroupsatdifferentlevelsonanumberofdementiaGroupMMSEScoreNormalMildModerateorSevereLIgroup920LI+WMLgroup1740LI+CMBgroup1021LI+WML+CMBgroup58217 研究论文Note:PureLIgroup,LI+WMLgroup,LI+CMBgroupandLI+WML+CMBgrouphadsignificantdifferenceinthenumberofdifferentcognitiveevent(P<0.05).Table3ThecomparisonofMMSEscoresofallitems（xs）项目LI+WML+CMB组对照组P时间定向4.13±0.834.55±1.000.025地点定向4.93±0.264.95±0.220.418即刻记忆2.87±0.353.00±0.000.043注意计算3.60±1.124.85±0.490.000短程记忆1.13±0.642.65±5.890.000物体命名1.87±0.352.00±0.000.048语言复述1.00±0.001.00±0.000.500阅读理解1.00±0.001.00±0.000.500语言理解1.73±1.103.00±0.000.000言语表达0.47±0.520.90±0.310.003图形描述0.47±0.521.00±0.000.000MMSE总分23.13±2.9529.00±1.170.000Note:TheMann-WhitneyUrank-sumtestMMSEscorehaveshownthattimeorientation,immediatememory,attentionandcalculation,shortmemory,objectnaming,readingcomprehension,verbalexposition,picturedescriptionofLI+WML+CMBgrouparelowerthancontrolgroup(P<0.05).Table4ThelogisticregressionanalysisfortherelatedriskfactorsinLI+WML+CMBgroup（xs）评分因素P值OR95%CI年龄0.4870.3090.011-8.465性别0.5600.3790.014-9.91818 研究论文高血压史0.00931.0872.374-407.083高脂血症0.3343.4600.279-42.933糖尿病史0.04916.8491.008-281.528冠心病史0.3924.0040.168-95.676高Hcy血症0.3643.0100.279-32.487吸烟0.8161.4090.078-25.487饮酒0.5670.4800.039-5.918卒中家族史0.6121.7810.192-16.546Constant0.0580.015Note:LI+WML+CMBgroupandcontrolgrouplogisticregression:hypertension(P=0.009,OR=31.087)anddiabetes(P=0.049,OR=16.849)arerelatedtoCVSD.Table5Thecomparisonofannualpercapitaepisodesofbrainstrokeandcoronaryheartdiseasebycontrolbloodpressurepositivelybeforeandafter（xs）指标血压干预前血压干预后P值卒中人均年发作次数1.1±0.540.67±0.680.000冠心病人均年发作次数6.10±2.513.20±1.480.025Note:Annualpercapitaepisodesofstrokeandcoronaryheartdiseasehavesignificantdifferencebycontrolbloodpressurepositivelybeforeandafter(P<0.05).19 研究论文讨论血管性认知功能障碍（vascularcognitiveimpairment,VCI）是指由各种脑血管疾病引起的，或与之伴随的获得性认知功能障碍综合征。研究发现，多发性脑梗死和重要部位梗死引起的认知功能损害只占VCI的少数，多数［7，8］则由脑的小血管病(cerebralsmallvesseldisease,CSVD)所致。近年来CSVD后轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）备受关注，早期识别及早期干预有利于阻止认知损害的进一步发展，提高患者生活质量。自2008年国际卒中会议及欧洲卒中会议均提出“小卒中，大问题”的论［9］点，CSVD迅速成为医学界关注和研究的焦点。英国一项以一般人群为［10，11］基础的前瞻性研究显示，65岁以上老年人中约2/3存在CSVD。一项［11］456例尸检病理研究显示，75岁以上老年人中SVD患者痴呆的发病［12］率为非SVD患者的3倍多。Roman等2002年在《柳叶刀》杂志上发表的文章提出CSVD是引起VCI最常见的原因。CSVD起病隐袭，容易被临床医生忽视，如若不对相关危险因素进行早期干预，防治VCI的发生及进展，会严重影响患者的生活质量，带来巨大的家庭负担和社会负担。本研究旨在阐述CSVD与VCI之间的关系，探索CSVD相关危险因素，为早期预防VCI提供依据。1CSVD定义及发病机制CSVD是指不同病因引起的主要累及颅内小动脉、微动脉、前毛细血［13］管及小静脉的一组病变。目前CSVD多指脑小动脉及微动脉的血管病变，微小动脉是指直径在30-800μm范围内，尤指直径在100-400μm之间，是没有侧枝吻合的解剖终末动脉。病理学表现多为纤维素样或淀粉样变性、出血、闭塞等，并不是动脉粥样硬化。CSVD引起脑实质损害的机制［14］非常复杂，现在仍不十分明确。Greenberg等人研究认为在各种危险因素及遗传因素作用下，导致小血管内皮细胞破坏，引发小血管疾病，使脑血流量降低、少突胶质细胞凋亡、血脑屏障破坏以及炎症反应，从而引起一系列的病理改变；此外脑小动脉及微动脉大多为终末动脉，不与其他动脉形成吻合，很容易出现低灌注和缺血性损伤，影响与神经细胞进行物质［2，15，16］能量交换，造成相应脑组织持续缓慢损伤，逐渐造成认知功能障碍。20 研究论文2CSVD导致认知功能障碍CSVD的诊断主要依据其临床表现及影像学特点。临床上表现为静灶性脑梗死或无症状性脑梗死、各种腔隙综合征、认知功能障碍等，影像学表现为腔隙性脑梗死（Lacunarinfarction,LI）、脑白质变性（Whitematterlesion,WML）、脑微出血（Cerebralmicrobleeds,CMB）、血管周围间隙扩大（Virchow-robinspaces,VRS）,上述影像学表现可单独存在，亦可同时存在。本研究按CSVD影像学表现分组，通过MMSE评分及MoCA评分评估认知功能，进而探讨CSVD与认知功能的关系，结果显示单纯LI组，LI+WML组，LI+CMB组，LI+WML+CMB组均可引起认知功能障碍，其中LI+WML+CMB组最为显著，且以轻度认知功能障碍为主，认知功能损害主要以物体命名、语言理解、言语表达及图像描述等执行功能损害为重，其次计算、记忆力也有一定程度下降。CSVD是引起血管性认知功能障碍及痴呆的重要原因，LI、WML、CMB、VRS均可导致认知功能损害，它们既可单独存在，也可同时存在，当同时存在时，其相互作用可进一步加重认知功能损害。符合本实验结果，即LI+WML+CMB组与其他各组比较均有统计学意义（P<0.05）。分析导致上述现象的机制是因为，LI作为脑梗死的一种常见类型，主要是由高血压、糖尿病等因素导致脑内小动脉的结构发生变化，脑血流自动调节机制受损，最终引发脑梗死。其特点为梗死体积小，多发，可在没［17,18］有明显神经系统局灶体征情况下出现明显的认知功能障碍。本研究通过将单纯LI组与正常对照组MMSE评分及MoCA评分总分进行比较后发现，单纯LI组MMSE评分及MoCA评分与对照组比较结果均存在显著的统计学差异（P<0.05），说明LI的发生在一定程度上对老年人认知功能障碍确实存在一定影响，其可能的发病机制是LI破坏了与信息处理速度、［19］记忆及执行功能相关的额叶-皮质下环路。［20］脑白质变性的概念最早于1986年由Hachinska提出，其主要病理变化为脑白质区小穿通动脉脂质玻璃样变所致的缺血性脱髓鞘或微梗死，侧［21］脑室旁是脑白质变性最常见的发病部位，可能与高血压密切相关。Wen等人研究表明脑白质变性可增加多发性脑梗死患者认知功能损害的风险21 研究论文［22］。其机制可能为损伤联合纤维、联络纤维和投射纤维，减慢神经信号传导速度，导致不同脑区之间信息联络的减缓或中断，干扰脑内信息检索［23］［24］过程，减慢神经信号处理速度，最终导致认知功能障碍。Jokinen等的研究显示，早期脑白质变性对认知功能影响较小，严重脑白质变性才会引起临床可见的明显认知障碍，只有极少数脑白质变性患者短时间内快速进展，并且与快速进展的认知障碍存在相关性。近年来越来越多的研究显示CMB与认知功能密切相关，是血管性痴［25］呆的重要危险因素之一。Seo等选择符合血管性认知功能障碍的患者作为研究对象，结果显示：CMB发生率可达84.9%，且CMB是多个认知领域认知障碍和严重痴呆的独立预测指标。CMB影响认知功能的机制尚不十分清楚，可能机制如下：①CMB直接损伤脑组织，皮质－皮质下通路和［32］白质传导束完整性受损；②CMB可导致低灌注和微缺血性损伤，间接影响认知功能；③CMB引起周围脑组织功能障碍，干扰周围神经元生物电活动。不同部位CMB的病理机制不同，高血压性脑血管病所致CMB多发生在基底节－丘脑区，脑淀粉样血管病所致多发生在脑叶。2004年Goos［26］等研究结果显示，CMB数量越多，认知功能损害越严重。本研究结果显示单纯LI组、LI+WML组、LI+CMB组MMSE评分和MoCA评分总分均无统计学意义（P>0.05），考虑原因可能是因为收集的病例多为初次发病，临床症状轻，脑白质变性较轻或CMB数量较少，且处于CSVD早期阶段，不足以引起明显的认知功能障碍；而LI+WML+CMB与其他各组MMSE评分和MoCA评分比较均具有显著差异（P>0.05）,说明当LI、WML、CMB同时存在时可进一步加重认知功能的损害。MMSE量表是1975年由美国一群以Dr.MarshalFolstein为主的精神科医生提出的，被认为是国际上公认的、普遍使用的、最具影响的认知功能障碍筛查工具之一，包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力五部分内容，受教育程度对其影响较小，本实验统计结果显示MMSE评分与MoCA评分呈正相关性，故通过MMSE评分进一步对认知功能各项进行研究，结果显示以物体命名、语言理解、言语表达及图像描述等执行功能损害为重，与既往研究结果基本一致，目前其发病机制主要包括两种学说，即前额叶-皮质下环路受损学说及长联络纤维受损学说。22 研究论文3CSVD的临床相关危险因素本研究针对年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、高同型半胱氨酸血症、吸烟、饮酒等相关危险因素进行分析，结果显示高血压（P=0.009,OR=31.087），糖尿病（P=0.049,OR=16.849）与CSVD关系最密切，高血压是CSVD的独立危险因素，通过积极控制血压，可降低脑卒中及冠心病的人均年发作次数，降低心脑血管的复发率及再住院率。目前关于CSVD的危险因素的研究结果不甚相同。小血管病与大血管［27］病危险因素比较的研究表明高血压在CSVD中更为常见，在65岁以上的老年人中高血压患病率高达65%，高血压可导致多个靶器官损害，是老年［28,29］人认知功能下降的重要危险因素。以上均支持本试验结果，其发病机制可能是高血压导致动脉硬化及血管自主调节功能丧失，影响脑组织血液灌注，引起脑白质变性，从而进一步导致认知功能减退。高血压是CSVD的重要危险因素，积极有效控制血压能有效的预防卒中复发及认知功能减［30］。高血糖是脑血管病另一个重要的危险因素，其重要并发症之一即为小血管病变。研究发现高血糖在CSVD导致VCI的发生、发展过程中起到同样重要作用。本研究结果与国外Imamine等研究结果相似，考虑其发病机制可能为①糖尿病直接造成脑微小血管病变；②神经毒性和氧化应激反应导致代谢紊乱和神经生化改变，最终造成认知功能损害；③长期高血糖引起［31，32］无氧代谢及酸中毒，加重缺氧，导致脑组织损伤；④高血糖可使血-脑屏障破坏，并通过氧化应激，导致代谢紊乱及信号分子破坏，引起脑内［33,34］大血管及微血管广泛性损伤；⑤胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可引起胰岛素受体介导的神经营养作用减弱、消失，神经元细胞功能受损或死亡，从而引起糖尿病相关的认知功能下降。此外，不同类型的糖尿病对认知损害方面有所不同，2型糖尿病患者损害的语言记忆、执行功能、精神运动反［35］应速度等方面，而1型糖尿病患者的信息处理速度损害受到影响。4本试验的不足之处本试验研究了脑小血管病与血管性认知功能障碍之间的相关性，尚仍存在一定的不足，首先病例数量不多，难以对诸如高血压程度、卒中部位23 研究论文等因素进行分层分析；其次因本实验对入组者血压进行了干预，需进行长期随访、24小时动态血压监测、影像学复查、认知功能评分复评，以进一步探讨血压变异性、CSVD及VCI三者之间的关系。既往研究表明血压变异性与CSVD的关系更为密切，本研究未对其进行更深入的分析，今后需继续收集病例，监测24小时动态血压，待进一步研究。结论1LI组、LI+WML组、LI+CMB组、LI+WML+CMB组MMSE评分与MoCA评分存在正相关,四组均可导致认知功能障碍，其中以LI+WML+CMB组最为明显，且以轻度认知功能障碍为主。2脑小血管病尤其是腔隙性梗死、脑白质疏松、脑微出血同时存在时导致的认知功能损害以时间定向、即刻记忆、注意计算、短程记忆、物体命名、语言理解、言语表达及图像描述为主。3高血压、糖尿病均与脑小血管病密切相关，通过积极有效的控制血压可降低脑小血管病及冠心病复发率及再住院率。参考文献1ThompsonCS,HakimAM.Livingbeyondourphysiologicalmeans:smallvesseldiseaseofthebrainisanexpressionofasystemicfailureinarteriolarfunction:aunifyinghypothesis[J].Stroke,2009,40:e322-e3302张微微.脑小血管病的新进展.中华脑血管病杂志(电子版),2008,2(4):210-2133PantoniL.Cerebralsmallvesseldisease:frompathogenesisandclinicalcharacteristicstotherapeuticchallenges.LancetNeurol,2010,9(7):689-7014IharaM.Managementofcerebralsmallvesseldiseaseforthediagnosisandtreatmentofdementia[J].BrainNerve,2013,65(7):801-8095王吉耀.内科学.第一版.北京:人民卫生出版,2002:233-2346中华心血管病杂志编委会血脂异常防治对策专题组.中国成人血脂异24 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综述综述脑小血管病研究进展随着脑血管危险因素的普遍存在及人口老龄化的到来，脑小血管疾病（cerebralsmallvesseldisease,CSVD）的发病率逐年升高。而医学影像技术的迅猛发展，磁共振新序列的产生（如SWI）及神经影像检查在人群中的普及和广泛应用，使CSVD检出率也大大提高。流行病学资料显示：在西［1］方国家CSVD占所有缺血性卒中病因的25%左右,在北京地区可高达46%［2］。CSVD起病较为隐匿，容易被临床医师忽视，近年来随着人们对CSVD的逐渐认识及更深入的研究，发现CSVD远期最大的危害之一是引发血管性认知功能障碍（vascularcognitiveimpairment,VCI）的发生、发展，严重影响老年人的生活质量，给社会及家庭带来巨大的经济负担和压力。目前［3,4］CSVD被认为是VCI最常见的原因，而VCI是仅次于AD导致老年人认知功能障碍的重要因素。研究表明：约60%的VCI患者合并CSVD，在阿尔兹海默病人群中，CSVD患病率占30%。其发病率之高，危害之大，越来越引起业内人士的高度关注，2008年第6届世界卒中大会及欧洲卒中会议，提出“小卒中，大麻烦”的论点，并强调早期识别和防治VCI的重［5］要性。充分认知CSVD的发生、发展对VCI的预防提供可能。本文对CSVD的定义，临床表现、影像学特点、病理生理机制、与认知功能障碍的关系、危险因素、CSVD的防治等方面进行综述：1CSVD定义脑小血管疾病从神经解剖学角度定义是指由多种病因引起的，主要累及颅内小动脉、微动脉、前毛细血管及小静脉的一组病理改变。临床上表现为静灶性脑梗死或无症状性脑梗死、各种腔隙综合征、认知功能障碍等，影像学表现为腔隙性脑梗死（Lacunarinfarction,LI）、脑白质变性（whitematterlesion,WML）、脑微出血（cerebralmicrobleeds,CMB）、血管周围间隙扩大（Virchow-robinspaces,VRS）。对于脑小血管的定义目前尚存在争议,国内认为：脑小血管指腔内径在30～300um之间，只有内皮及少量平滑肌细胞，没有外层的脑内皮质/28 综述［2］穿髓小动脉，国际上则认为：CSVD有两种类型，一种是指近端有粥样斑块形成的或起源于穿通动脉的腔内径为200～800μm的小动脉闭塞，导致的腔隙性脑梗死，多数不伴有白质疏松；另一种指腔内径为40～200μm的弥漫性小穿通动脉病变，影像学以小的腔隙性脑梗死伴脑白质疏松为特点。Arboix和Marti-Vilaha等人则认为脑小血管直径为100-400μm，主要源于大血管的深穿支动脉和表浅的软脑膜血管分支，属于终末动脉，无侧枝吻合支，主要供应脑深部白质、灰质核团及脑干。目前临床上被广泛［3，6］接受的脑小血管多指小动脉、微动脉。小动脉管腔内径为100～400μm，中层具有内弹力板及3～4层平滑肌细胞；微动脉管腔内径＜100μm，中层由连续的弹力板及1～2层平滑肌细胞构成。急性病变可导致腔［7，8］隙性脑梗死或出血，慢性低灌注则与脑白质损害有关。CSVD与大动脉粥样硬化性血栓/栓塞不同，主要包括以下几方面：首先，发病机制不同：脑小血管多属终末动脉，无侧枝吻合，低灌注和慢性缺血缺氧等病变会导致相应脑组织持续性和进展性损伤，这种损伤［2］临床表现隐匿，但会逐渐造成认知功能障碍，而动脉粥样硬化性血栓/栓塞，多为大血管病变，发病之前脑组织本身并无异常病变，当责任血管血栓形成或阻塞时血液供应阻断导致突发性脑组织破坏。其次，临床表现不同：CSVD临床表现更侧重精神层面，如认知、情感、步态障碍、抑郁、淡漠、日常生活能力下降等；而动脉粥样硬化性血栓/栓塞临床表现较为明显，主要以受损脑组织相应部位的神经病理体征为主。同样二者亦有许多相似之处，如脑血管危险因素、治疗方案及二级预防方面大同小异。目前CSVD尚无规范的诊断标准，因现有的影像学技术不能在活体组织观察到颅内小血管，且病理资料难以获得，CSVD的诊断主要依靠其定义、临床表现及影像学特点。2临床表现CSVD临床表现可分为三组：第一组为无症状性脑卒中及静灶性脑卒中，越来越多的研究发现，认知功能障碍与静灶性卒中密切相关，这类病灶无急性卒中的临床表现，起29 综述病隐匿，通常是偶然从影像上发现的，如部分腔隙性梗死灶、脑微出血灶和轻度的脑白质疏松亦可无明显临床症状，常常在体检中发现；第二组为症状性腔隙性脑梗死伴腔隙综合征。包括单纯运动性轻偏瘫、单纯感觉障碍（卒中）、感觉运动性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音［3］障碍-手笨拙综合征等经典腔隙综合征和非典型腔隙综合征。第三组包括认知功能损害、痴呆，是最常见的的亚急性临床表现，认知功能损害以注意力和执行能力减退为特点，最终导致淡漠、抑郁、情绪不稳及日常生活能力下降等，严重影响患者生活质量。与其他疾病所致的［3，9，10］血管性认知障碍相比，小血管病性血管性认知障碍具有以下特点：第一，发病率最高，约50%的血管性认知障碍因小血管病所致；第二，不同患者间，临床表现及影像改变具有高度同质性；第三，认知功能障碍随脑小血管病的进展而逐渐加重。［11，12］［13］［14］此外还有帕金森样症状、步态异常、老年抑郁症、小便障［15］［16］碍、头晕等多种非特异性表现。3影像学特点3.1LILI多分布在半卵圆区、侧脑室旁白质、内囊、基底节、丘脑、脑干等部位。影像学表现为陈旧性腔隙性脑梗死在CT、T1及加权像均为低密度/信号，且与脑脊液相关影像非常接近，在液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuatedinversion-recovery,FLAIR）上呈边缘高信号环影，可区别于VRS，需要注意的是VRS在脑白质高信号区域周围时也会有类似表现；急性腔梗在磁共振弥散加权成像（diffusion-weightedmagneticresonanceimaging,DWI）上呈高信号。影像学的LI直径在DWI上为3～20mm的高信号病灶。病理学的LI最大直径定义为15mm，而最小直径的标准尚未［17］达成共识，研究多选择的病灶界值是3mm，病灶小于3mm者则考虑VRS可能性大。LI直径的大小并非一成不变的，而是随疾病的发展而变化的，有研究显示，慢性期LI直径较急性期缩小约50%，到后期大部分直［18］径均<5mm。必须强调的是腔隙性脑梗死不能等同于CSVD。CSVD主要累及颅内细小动脉，其病理改变并非动脉粥样硬化，影像上可表现为腔隙性脑梗死。但并非所有腔梗都是CSVD的影像学表现，其中的病因及发30 综述病机制不同，部分腔梗的病因是由大动脉粥样硬化血栓形成致血管狭窄及远端低灌注或心源性/动脉-动脉微栓子栓塞所致，尤其是不伴脑白质损害的孤立性腔梗，因此，病灶的大小不能作为鉴别卒中病因的诊断依据。3.2WML“白质疏松”是1987年由Hachinski教授首先描述并定义的，病变多位于皮质下和/或侧脑室旁，双侧基本对称。CT呈低密度，边界模糊；磁共振T1加权像呈稍低信号，T2加权或FLAIR序列呈高信号。此外，国内外研究发现磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy,MRS）显示WML患者受损部位N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）与肌酸［19,20］（creatine，Cr）比值下降。MRS上述表现是否能反应WML严重程度，尚待进一步深入研究。临床实践中，该病需与其他原因所致的白质病变相鉴别，如中毒、代谢、炎症、肿瘤等。Fazekas量表是评估WML严重程度最常用的量表，因其简单，耗时少，与其他量表相互间一致性高。该量表根据MRIT2加权像上脑白质损害的部位和严重程度，将其分为皮质下深部白质高信号(subcorticaldeepwhitematterhyperintensity,SDWMH)和脑室旁高信号(periventricularhyperintensity,PVH)两类，每类分为四个等级。其中，SDWMH分级:0级，MRI正常；Ⅰ级，点状异常高信号；Ⅱ级，斑片状异常高信号(病灶间有融合趋势)或单个病灶直径大于3mm；Ⅲ级，片状及不规则状异常高信号(病灶已互相融合)。PVH分级:0级，MRI正常；Ⅰ级，侧脑室额角和/或枕角帽状异常高信号；Ⅱ级，侧脑室周围月晕状异常高信号；Ⅲ级，延伸至深部白质的不规则状异常高信号。［21］后来Wahlund，Fazekas等人又提出了年龄相关的白质改变（agerelatedwhitematterchanges,ARWMC）量表，因其精确度高而被认为是评定WML的首选方法，但由于其较为复杂且研究认为二者在评价WML严重程度上的作用基本相同而未得到广泛应用。3.3CMB是指颅内基底节区或皮层下微血管破裂出血后血液裂解成分如含铁血黄素、脱氧血红蛋白和铁蛋白等在微血管周围沉积所致的一种脑实质亚临床损害，多数无临床症状，且头颅CT及MRI很难检测出来。随着影像学技术的发展，尤其是磁共振梯度回波成像（gradient-echomagneticres-31 综述onanceimaging,GRE）或磁敏感加权成（susceptibility-weightedimagin-g,SWI）序列的出现，使CMB的检出率大大提高，因其与认知功能密切相关，并能增加脑出血风险，近年来逐渐引起人们的广泛关注并成为国内外学者研究的热点话题。CMB在GRE-T2*或SWI上表现为圆形或卵圆形，性质均一的低信号影，周围无水肿，直径为2～5mm。其主要分布在皮质-皮质下区域、基底节、丘脑、脑干、小脑等小血管丰富区域。不同部位的CMB病因不同，基底节区的CMB与高血压病变有关，皮层-皮层下交界区与脑淀粉样血管病变有关，部分CMB与微动脉瘤及假性动脉瘤有关。CMB的诊断需排除VRS、苍白球钙化、大脑中动脉远端分支的流空信号影、动脉粥样硬化斑块或急性血栓形成引起的信号缺失及软脑膜血管的横［22］断面、铁或钙沉积、外伤性弥漫性轴索损伤或其他类似信号结构，其检出率与序列参数及判别标准有关。CMB常常与WML、LI并存，且有研究显示其与脑白质损害的严重程度及LI数目有关，三者相互作用，共同促使血管性认知功能障碍的发生及发展。3.4VRS是一个多世纪前由德国病理学家R.virchow和法国组织学家C.P.Robin提出的，后来被命名为virchow-Robin腔，又称血管周围淋巴间隙，VRS长期以来被视为神经系统内将血管与周围脑组织分开的正常解剖结构，是［23］脑组织的良性改变。然而近几年越来越多研究显示其与认知功能、抑郁［24］等有关，逐渐引起人们的关注。MRI表现直径<3mm的圆形、卵圆形或线状结构，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，FLAIR低信号，边界清楚、规则，无对比剂增强效应和占位效应。多位于穿支动脉供血区，且常与之伴行。在MRI上,位于前联合、顶部脑组织中的穿支血管VRS需与LI相鉴别。VRS的检出率受磁共振扫描序列及参数等影响。LI、WML、CMB、VRS既可单独存在，也可同时存在，虽然它们不是CSVD的特异性影像学表现，但能高度提示CSVD。4病因及分类因脑部小血管的损伤往往先于脑实质损伤，影像学改变不能体现其完整的病理生理变化过程，尤其是早期的变化，因此了解其病因可为CSVD的预防及VCI的发生提供可能。32 综述CSVD常见病因主要有脂质玻璃样变（lipohyalinosis）、小动脉硬化（arteriosclerosis）、动脉粥样硬化（atherosclersis），此外脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy）、伴有皮质下梗死、白质脑病的常染色体显［25］性遗传性脑动脉病（CADASIL）、血管炎等亦是CSVD的病因。［3］欧洲小血管病专家组依据动脉病理改变将CSVD分为六种类型：（1）动脉粥样硬化性，这一类最常见。其病理表现为平滑肌细胞丢失、纤维透明样物质沉积、管壁增厚及管腔狭窄。在病变的小动脉周围有反应性胶质［25］增生、缺血性脱髓鞘组织及萎缩的神经纤维网等；（2）淀粉样血管病；其病理表现是淀粉样物质沉积于大脑皮质和软脑膜中、小动脉壁而引起的［26］血管病变，严重者血管断裂、管壁破裂致血液外渗、脑出血形成；（3）遗传相关性小血管病，如CADASIL,CARASIL,MELAS,FABRY病及COL4A1基因突变等；（4）炎症和免疫介导的CSVD，如韦格纳肉芽肿、干燥综合征等；（5）静脉胶原病；（6）其他小血管病，如放疗后脑病、妊娠或产褥期血管病等。5病理生理机制脑小血管具有以下生理功能:（1）血液运输管道作用；（2）脑血流调节功能；（3）脑小血管构成的血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）和“神经血管单元”在结构上和功能上维持大脑微环境的稳定性；(4)脑小血管管壁是细胞间液及可溶性物质(包括β淀粉样物质)回流的重要途径。5.1内皮细胞障碍和BBB破坏部分学者认为CSVD早期的病理生理变化可能是内皮细胞障碍和［27］BBB破坏。而BBB通透性增加可能是CSVD始动环节，BBB由脑微血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足突、基膜等组成，与神经元一起构成“神经血管单元”，对脑微环境稳态的重要维持系统，其结构及功能的完整性对其作用发挥着不可或缺的作用。BBB可能在首次症状发作前几年就遭到破坏，导致脑的小血管管壁增厚、结构破坏甚至破裂及血管周围水肿、血管周围间隙增大、梗死性的组织损伤等，最终并发VRS增大、无症状性腔梗、脑白质病变、CMB。内皮细胞是BBB的解剖基础，在CSVD中发挥重要作用，内皮细胞功能紊乱可导致脑低灌注、脑血流调节功能紊乱和/或BBB通透性增加。大量证据支持CSVD的发生与内皮细胞障碍及33 综述BBB破坏有关。关于脑小血管病的基础实验研究中最合适的动物模型是卒中易感性自发性高血压大鼠（stroke-pronespontaneouslyhypertensive[28]rat,SHRSP），因其病理改变与人类CSVD的病理机制非常相似。[29]Schreiber等研究发现SHRSP的脑小血管腔内皮损伤，红细胞聚集和血浆蛋白沉积，导致BBB通透性增加，血管闭塞或坏死，从而引起周围脑组织损伤。另一项实验研究发现在高血压形成之前就存在内皮细胞紧密连接蛋白Claudin-5表达减少，而该物质是维持BBB完整性的关键成分，由[30]此推断Claudin-5的减少可诱发BBB的破坏，最终增加脑卒中的风险。此外，细胞内粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）在内皮细胞活化及功能紊乱中也发挥着重要作用。5.2淀粉样蛋白沉积淀粉样蛋白沉积是散发性脑淀粉样血管病（sporadiccerebralamyloidangiopathy,CAA）最常见的病理改变。动物研究发现高血压所致的年龄相关性β淀粉样蛋白（β-amyloidprotein,Aβ）清除下降及β淀粉样蛋白前体（β-amyloidproteinprecursor,APP）表达增加都可能与CSVD的形成有[31]关。实验研究显示Aβ沉积在血管平滑肌细胞周围，最终导致平滑肌细[32]胞丢失可能是遗传性及散发性CSVD的病理机制之一。因毛细血管缺乏平滑肌，淀粉样蛋白通过沉积在基底膜和相邻的神经纤维中，间接引起毛细血管脆性增加及管腔狭窄，最终会导致小的缺血性病灶和微出血灶形成。5.3内皮-少突胶质细胞耦连近年来内皮-少突胶质细胞耦联在脑白质病变中的作用越来越引起业[33]内学者的关注。Pham等研究表明内皮-少突胶质细胞的耦联作用在髓鞘形成、微血管再生和促进白质损伤修复中起着重要作用。CSVD发病机制迄今尚不完全清楚，目前推测脑小血管病变可能是在各种危险因素及遗传因素等共同作用下导致内皮功能障碍、BBB破坏、淀粉样蛋白沉积及缺血和低灌注损伤等多种机制继发炎症反应最终导致LI、WML、CMB等脑实质损伤。6CSVD与VCICSVD是引起血管性认知功能障碍及痴呆的重要原因，LI、WML、34 综述CMB、VRS均可导致认知功能损害，它们既可单独存在，也可同时存在，当同时存在时，其相互作用可进一步加重认知功能损害。研究表明腔隙性[34]脑梗死和脑白质病变是VCI最常见的血管损伤，脑白质损伤严重程度和[35]腔隙性梗死数目是预测VCI的独立危险因子。脑微出血可能使轻度认知[36][37]功能障碍的患者转变为痴呆的风险增加2倍。Maclullich等研究发现VRS数量增加与认知功能下降，尤其是非文字推理和视空间能力下降相关，可能与扩大的VRS破坏了基底节区、半卵圆中心等部位中与认知功能相关的神经纤维有关。与其他疾病所致的血管性认知障碍相比，小血管病［5］性血管性认知障碍具有以下特点：（1）发病率最高，约50%的血管性认知障碍因小血管病所致；（2）不同患者间，临床表现和影像改变具有高度同质性；（3）认知障碍随小血管病的进展而逐步加重。CSVD所致VCI以执行功能障碍为突出表现。其发病机制目前主要有前额叶-皮质下环路受损学说和长联络纤维受损学说两种学说。双侧额叶和脑室旁的投射纤维和联络纤维的损害与步态异常有关；扣带回、前放射冠及上额枕束的损[38]害与排尿障碍有关。7危险因素7.1高血压关于CSVD的危险因素研究结果不一，大部分研究显示高血压是CSVD的独立危险因素，可导致动脉硬化和血管自主调节功能丧失，影响脑组织血液灌注和引起脑白质变性，从而导致认知功能减退。7.2糖尿病高血糖是公认的脑血管病危险因素，小血管病变是糖尿病的重要并发症之一，研究发现高血糖在脑小血管病导致的认知功能障碍的发生发展中同样起到重要作用。糖尿病可造成脑微小血管病变，还可通过一系列神经毒性和氧化应激反应导致多种代谢紊乱和神经生化改变，最终造成认知功能损害。此外糖尿病患者长期高血糖引起无氧代谢增加及酸中毒，加重了［39，40］缺氧脑组织的损伤，可能也是导致认知损害的一个机制。最近研究显示高血糖可使血-脑屏障破坏，并通过氧化应激，导致多种代谢紊乱及［41,42]信号分子破坏，引起脑内大血管及微血管广泛性损伤。同时胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可引起胰岛素受体介导的神经营养作用减弱、消失，神经35 综述元细胞功能受损或死亡，从而引起糖尿病相关的认知功能下降。不同类型的糖尿病对认知损害有所不同，2型糖尿病损害患者的语言记忆、执行功能、精神运动反应速度等方面，而1型糖尿病患者的信息处理速度收到影［43］响。7.3高脂血症［44］林晓贞认为血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，从而引起动脉粥样硬化，降低脑血流量，使脑代谢受损，间接增加了认知功能障碍的危险性。而高TG血症会影响谷氨酸受体，使海马突［45］触传递产生障碍，导致记忆障碍。7.4高同型半胱氨酸血症大样本长期随访研究证明，高浓度Hcy在VaD早期就可能对认知功能有损害作用，血浆Hcy水平的高低，与认知功能障碍的严重程度密切相关［46］。此外C反应蛋白含量、吸烟、饮酒都是CSVD的危险因素，亦和认知功能损害有关。此外吸烟酗酒是CSVD的危险因素，研究发现，吸烟可促［47］进脑白质病变，并随着年龄的增长而加重。8治疗与预后8.1卒中的治疗CSVD导致的卒中虽然症状较轻，但其长期预后不佳，虽然CSVD与大血管或心源性脑梗死的病理生理及发病机制不同，治疗与干预也应有所差别，但目前为止，没有一项指南是针对CSVD防治的，所以CSVD急性期治疗，应在遵循指南的基本治疗原则下进行脑血管病危险因素的控制、卒中单元、抗栓及他汀类药物的应用等综合全面支持治疗。8.2认知功能障碍的治疗目前CSVD患者认知功能障碍没有特异治疗方法，主要是病因治疗，包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸拮抗剂和钙离子拮抗剂等药物治疗，但疗效的个体差异很大，疗效尚不肯定，有待临床试验进一步证实。已经开展的多个临床试验显示胆碱酯酶抑制剂能在一定程度上改善患者的认［48］知功能，对CSVD导致的认知功能障碍也可能有一定疗效。有研究表明［49］美金刚对小血管性痴呆的效果可能更好，一项针对小血管性认知功能36 综述［50］障碍的随机双盲试验表明尼莫地平能有效的延缓认知功能的衰退。只有积极控制各种血管性危险因素、纠正不良生活方式、积极治疗合并的临床血管病(如冠状动脉疾病、心房颤动、周围动脉病)，才能有效地防治CSVD和延缓VCI进展。参考文献1ThompsonCS,HakimAM.Livingbeyondourphysiologicalmeans:smallvesseldiseaseofthebrainisanexpressionofasystemicfailureinarteriol-arfunction:aunifyinghypothesis[J].Stroke,2009,40:e322-e3302张微微.小血管病的新进展.中华脑血管病杂志(电子版),2008,2(4):210-2133PantoniL.Cerebralsmallvesseldisease:frompathogenesisandclinicalcharacteristicstotherapeuticchallenges.LancetNeurol,2010,9(7):689-7014IharaM.Managementofcerebralsmallvesseldiseaseforthediagnosisan-dtreatmentofdementia[J].BrainNerve,2013,65(7):801-8095HachinskiV.WorldStrokeDay2008:“littlestrokes,bigtrouble”[J].Stro-ke,2008,39(9):2407-24086SchmidtkeK,HüllM.Cerebralsmallvesseldiease:howdoesitprogress?[J].JNeurolSci,2005,229:13-207付建辉,赵辉.脑小血管研究进展[J/CD].中华脑血管病杂志:电子版,2011,5(5):355-3618ArboixA,Martí-VilaltaJL.Lacunarstroke[J].ExpertRevNeurother,2009,9(2):179-1969JokinenH,GouwAA,MadureiraS,etal.Incidentlacunesinfluencecog-nitivedecline:theLADISstudy[J].Neurology,2011,76(22):1872-187810CareyCL,KramerJH,JosephsonSA,etal.Subcorticallacunesareassoci-atedwithexecutivedysfunctionincognitivelynormalelderly[J].Stroke,2008,39(2):397-40237 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综述http://iospress.metapress.com/content/ch2g7h1517785jk5/?genre=article&id=doi%3a10.3233%2fJAD-13261832OnoderaO.Whatiscerebralsmallvesseldisease?[J].RinshoShinkeigaku,2011,51:399-40533PhamLD,HayakawaK,SeoJH,etal.Crosstalkbetweenoligodendrocy-tesandcerebralendotheliumcontributestovascularremodelingafterwhitematterinjury[J].Glia,2012,60:875-88134JellingerKA.Pathologyandpathogenesisofvascularcognitiveimpairentcriticalupdate[J].FrontAgingNeurosci,2013,5:1735PavlovicAM.Baselinepredictorsofcognitivedeclineinpatientswithcerebralsmallvesseldisease[EB/OL].(2014-06-02)[2014-06-30]36LoitfelderM,SeilerS,SchwingenschuhP,etal.Cerebralmicrobleeds:areview[J].PanminervaMed,2012,54:149-16037MaclullichAM,WardlawJM,FergusonKJ,etal.Enlargedperivascularspacesareassociatedwithcognitivefunctioninhealthyelderlyme[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2004,75(11):1519-152338脑小血管病诊治专家共识组,脑小血管病诊治专家共识,《中国临床医生》,2014,42(1):84-8739LuchsingerJA,ReitzC,PatelB,etal.Relationofdiabetestomildcognitiveimpairtment[J].ArchNeurol,2007,64(4):570-57540ImamineR,KawamuraT,UmemuraT,etal.Doescerebralsmallvesseldiseasepredictfuturedeclineofcognitivefunctioninelderlypeoplewithtype2diabetes[J].DiabetesResClinPract,2011,94:91-9941MogiM,HoriuchiM.Neurovascularcouplingincognitiveimpairmentassociatedwithdiabetesmellitus.Circ,2011,75:1042-104842UmegakiH.Neurodegenerationindiabetesmellitus.AdvExpMedBiol,2012,724:258-26543EdwardH,DeHaan,GudrunM,etal.Cognitivefunctionfollowingstrokeandvascularcognitiveimpairment.Neurology,2006,19:559-56444林晓贞.老年血管性认知功能障碍与血脂的相关研究.中国社区医师:40 综述医学专业,2012,14:168-16945FarrSA,YamadaKA,ButterfieldDA,etal.ObesityandHypertriglycopraemiaproducecognitiveimpairment.Endocrinology,2008,149:2628-263646DufouilC.Homocysteine,whitematterhyperintensities,andcognitioninhealthyelderlypeople.AnnNeurol,2003,53:214-22147KimSH,YunCH,LeeSY,etal.Age-dependentassociationbetweencigarettesmokingonwhitematterhyperintensities[J].NenrolSci,2012,33(1):45-5148KavirajanH,SchneiderLS.Efficacyandadverseeffectsofcholineste-raseinhibitorsandmenlantineinvasculardementia:ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials.LancetNeurol,2007,6:782-79249MübiusHJ,StüfflerA.Newapproachestoclinicaltrialsinvasculardementia:memantineinsmallvesseldisease.CerebrovascDis,2002,13Suppl2:61-6650PantoniL,delSerT,SoglianAG,eta1.Efficacyandsafetyofnimodlpineinsubcorticalvasculardementia:arandomizedplacebocontrolledtrial.Stroke,2005,36:619-62441 致谢致谢三年的研究生学习生涯如白驹过隙，刚进科室时的彷徨无知，紧张又兴奋的场景却历历在目，三年的临床学习中，泪水与汗水并存，快乐与充实同在，既收获了知识，也收获了友谊。在即将毕业之际，衷心感谢我的导师贺丹教授和台立稳教授，您严谨的治学态度，精湛的专业技能，渊博的学术文化，高尚的医学道德，深深地感染着我，时刻激励着我。感谢您三年来对我的学业上的谆谆教诲，生活上无微不至的关怀，在课题设计、实施及撰写过程中给予我悉心指导和帮助。能做您的学生是我的幸运，您的教诲是我今后走向工作岗位的最宝贵的财富！感谢河北医科大学第二医院神经内科全体老师在临床实习及收集病例过程中给予的支持、帮助和指导！感谢河北医科大学研究生学院、河北医科大学第二医院教务处的各位领导和老师的教育和培养！感谢所有关心和帮助过我的同学和朋友们，有了你们的陪伴，我的研究生生活过的更加充实、快乐!42 个人简历个人简历一、一般情况姓名苑聪聪性别女民族汉族出生年月1987年6月12日籍贯河北省保定市二、个人经历2007.9-2010.7河北医科大学基础医学院学习2010.9-2012.7河北医科大学第三医院实习2012.9-2013.1河北医科大学研究生学院学习2013.1-2015.6河北医科大学第二医院神经内科实习三、发表论文原发性中枢神经系统淋巴瘤1例报道，临床神经病学杂志2015年定稿四、承担或主研课题情况1承担由北医三院黄一宁教授组织的国家级课题“APPROVE-多中心、随机对照临床研究”；2参与张祥建、贺丹教授主编《中西医结合神经病学新进展》一书，进行资料的收集、整理和编写；3参与2012河北省卫生厅立项课题“多发性硬化患者CSF3-磷酸甘油醛脱氢酶反应性抗体水平的改变及其临床意义”；4参与2013河北省卫生厅医学科学研究重点项目计划“假瘤性炎性脱髓鞘病的临床、病理与脑功能成像研究”。五、获奖情况12013-2014河北医科大学研究生学院学业奖学金二等奖22012-2013三等奖学金32012-2013河北医科大学解剖图谱绘画比赛三等奖43 个人简历4中华医学会第十七次神经病学学术会议“专家面对面”疑难病例讨论优秀奖44
