肾移植受者血清多反应性抗体与hla抗体的相关性及对移植肾长期存活的影响

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1、前言目前，同种异体肾移植手术是治疗慢性肾功能衰竭的有效方法，而提高移植肾的长期存活仍然是亟待解决的难题。抗体介导的移植物排异反应是导致移植物失功的主要原因，也是影响移植肾长期存活的关键性因素。长久以来，针对器官移植领域抗体的研究绝大多数集中于供体特异性抗体（Donorspecificantibodies，DSA），即器官移植受者血清中产生的特异性抗供者人类白细胞抗原（Humanleukocyteantigen，HLA）的抗体。除DSA外，器官移植受者血清中常被检测到非供体特异性抗体（Non-donorspecificantibodies，NDSA

2、）的产生，即受者产生的针对非供者表达的HLA抗体。目前广泛认为，器官移植后发生移植物抗体介导排异反应（Antibody-mediatedrejection，AMR）及移植物失功主要与受者DSA的产生密切相关，而NDSA及非HLA抗体对移植物存活的影响未得到足够重视。近年越来越多的研究证据表明，NDSA及非[1-3]HLA抗体也是器官移植预先致敏的重要组成因素，并且影响移植物存活。有文献报道，器官移植受者在血清中未产生DSA的情况下，仍然可发生针对移植物的抗体介导[4,5]的排异反应。Opelz等通过对同卵双生子之间肾移植的大样本病例研究发现，移植

3、前受者血清中群体反应抗体（Panelreactiveantibody，PRA）的水平与移植肾存活具有显著相关性。既然此类器官移植供受者之间的HLA完全相同，受者不可能产生供体特异[6]性抗体，因此PRA对移植物存活的影响不能用DSA来解释。另有研究报道，器官移植患者体内血管紧张素受体、抗波形蛋白抗体、抗过氧化脂类抗体等诸多自身抗体与移[7-10]植物的排异反应密切相关并影响移植物长期存活。综上所述，除了供体特异性抗体之外，非供体特异性HLA抗体及非HLA抗体也是影响移植物存活的重要因素。在ABO血型相容的供受者匹配中，器官移植致敏后产生的抗体主要

4、为特异性抗供者HLA抗体，然而在研究中发现，肾移植患者血清中亦可检测出大量的非供体特异性[6,11-13]的NDSA，在无特异性免疫致敏的前提下，NDSA产生的原因尚不完全明确。目[14-17]前普遍接受的解释为交叉反应原理，即由于部分HLA之间存在共用的抗原决定簇。所以肾移植术后患者血清中产生DSA同时也可以与供者相似的HLA抗原发生反应，从而表现为NDSA的出现。然而有研究发现，肾移植患者在没有产生DSA的情况下也可[14]产生NDSA，肾移植术后NDSA出现的平均中位时间甚至早于DSA。此种现象显然不能用现有的交叉反应理论来解释。I自然抗体

5、（Naturalantibodies）是一类未经免疫致敏而广泛存在于人类血清中的抗[18]体。由于自然抗体能够与抗原决定簇毫不相关的多种抗原均发生反应，故表现出多反应性的特点，从而在人类先天免疫中发挥着重要的作用。自然抗体的重要特性是能够与[19-22]凋亡细胞结合。此类抗体初始大多以IgM形式存在，而在病理状态下，分泌自然抗体的B1淋巴细胞可以通过基因重组生成IgG。这种现象表明分泌抗体的B细胞在一定条件下经历了类型转换重组（Classswitchrecombination，CSR）。已证实多反应性抗体在健康人群及多种疾病中具有潜在的作用，但有

6、关它们在器官移植中的免疫学特性却罕有研究。长期以来，对多反应性抗体的研究主要集中于人类自身免疫性疾病领域，而针对多反应性抗体在器官移植领域的研究却罕有报道。在本研究中，我们将B淋巴细胞从肾移植受者外周血及手术切除的移植肾中分选出来并在体外成功永生化，通过有限稀释法成功培育出单克隆B淋巴细胞。经过检测发现所有B淋巴细胞均分泌抗体，而部分单克隆抗体可与凋亡细胞结合，进一步检测此类抗体的生物学特征发现，此类抗体可以与多种抗原诸如磷酸脂多糖（Phosphatelipopolysaccharide，LPS）、双链DNA（Double-strandedDNA

7、，dsDNA）、胰岛素、细胞裂解产物等发生抗原抗体反应，从而揭示此类单克隆抗体具有多反应性的特点，有别于“一把钥匙开一把锁”的特异性抗原抗体反应。基于多反应性抗体的生物学特性，本课题分别从单克隆抗体水平和肾移植受者血清学水平研究多反应性抗体与HLA抗体产生的相关性，探寻多反应性抗体是否为肾移植受者HLA抗体尤其是非供体特异性抗体产生的原因，在交叉反应理论之外，为器官移植患者非供体特异性抗体的产生原因提供新的依据；并研究肾移植受者血清内预存的多反应性IgG抗体与抗体介导移植肾排异反应的相关性及对移植肾长期存活的影响，为肾移植术后移植物抗体介导排异反

8、应的预防及治疗提供新的理论和实验依据。II中文摘要肾移植受者血清多反应性抗体与HLA抗体的相关性及对移植肾长期存活的影响抗体介导的移植物