盐酸小檗碱对nafld大鼠肠黏膜屏障的保护性研究

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1、授予单位代码10089学号或申请号20122523_HebeiMedicalUniversity硕士学位论文科学学位盐酸小檗碱对NAFLD大鼠肠黏膜屏障的保护性研究研究生：李东浩导师：王玉珍教授专业：内科学二级学院：河北省人民医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公幵和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、

2、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名;导师签章二级学院领导盖章:河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。目录中文摘要1英文摘要4英文缩写8研究论文盐酸小檗碱对NAFLD大鼠肠黏膜屏障的保护性研究前言10材料与方法10结果22酬25Pf捸30i寸i仓32制仓36参考文献37综述肠道菌群在肠道疾病中的作用41um49个人简

3、历50中文摘要盐酸小檗碱对NAFLD大鼠肠黏膜屏障的保护性研究摘要非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)，是指除外饮酒及其他明确的肝损伤因素，以肝细胞内脂肪过度沉积为主要病理学特点的临床综合征。根据肝脂肪变及严重程度，NAFLD可分为单纯性脂肪肝(Simplefattyliver,SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)及其相关肝硬化。通常,NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏代谢紊乱的表现。目前NAFLD的治疗没有特效的药物，包

4、括体育锻炼、饮食调节、减肥等生活方式的改变是预防和治疗NAFLD的基本方法。人体内的肠道菌群种类繁多，功能复杂，其对于维持人类机体的内环境平衡与正常代谢至关重要。近年来研究发现,肠道菌群与肥胖症、NAFLD等代谢性疾病的关系愈加密切。高脂饮食可引起肠道内致病菌数量增加，肠道固有益生菌数量降低，紧密连接蛋白表达减少，肠黏膜通透性增加，血清内毒素水平升高。对于高脂饮食导致肥胖症患者体内存在慢性系统性炎症的原因，“代谢性内毒素血症”这一假说做出了很好的解释。另外，肠道菌群可以将宿主不能消化的食物分解为短链脂肪酸(Shortchainfatty

5、acid,SCFA)，促进宿主对脂肪的储存和吸收。因此，揭示肠道菌群在相关代谢性疾病中的作用机制，对NAFLD的预防和治疗意义重大。盐酸小檗碱俗称黄连素，主要存在于毛莨科植物黄连根茎中，可以从黄连、黄柏、三棵针中提取，是我国应用已久的中药。盐酸小檗碱抑菌效果显著，一般用来治疗急性胃肠炎和细菌性痢疾。近年来，小檗碱的多种生理药理作用被发掘出来。人们发现，盐酸小檗碱有改善胰岛素抵抗、降低胆固醇、抗心律失常、治疗代谢综合征等多种潜在的应用价值。而且，有实验证实，盐酸小檗碱可以显著的改善肠道内的菌群结构。本研究以肠道菌群为切入点，探讨了盐酸小檗

6、碱改善NAFLD大鼠肠黏膜屏障功能的作用机制，为盐酸小檗碱治疗NAFLD及其进一步临床用药提供理论依据。目的：研究盐酸小檗碱对高脂饮食诱导的NAFLD大鼠肠黏膜屏障的影响，探讨盐酸小檗碱改善NAFLD大鼠肠黏膜屏障功能的疗效及可能的1中文摘要机制。方法：雄性Sprague-Dawley大鼠24只(体重180g-200g)，适应性喂养1周后，随机分为3组：正常对照组(Controlgroup,CON组)(n=8),高脂饮食组(High-fatdietgroup,HFD组)(n=8),高脂饮食+小檗碱治疗组(Berberine-treatm

7、entgroup,BBR组)(n=8)。CON组给予普通饲料喂养，HFD组及BBR组予以高脂饲料喂养。大鼠自由饮水和进食。喂食8周后，BBR组给予150mg/(kg.d)盐酸小檗碱灌胃，CON组与HFD组给予相同容量的生理盐水灌胃，治疗4周后处死各组大鼠。完整取出大鼠肝脏，称取湿重，计算肝指数(肝湿重/总体重×100%)；大鼠肝脏苏丹黑B染色观察大鼠肝脏脂肪变情况；全自动生化分析仪分析各组大鼠谷丙转氨酶(Alanineaminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartateaminotransferase,AST)及甘

8、油三酯(Triglyceride,TG)水平；HE染色观察大鼠回肠末端黏膜上皮绒毛变化；免疫组织化学染色，光镜下观察大鼠肠绒毛上皮细胞occludin蛋白的表达情况；鲎试剂法定量检测血浆中内毒素水平；采用平