内皮素及其受体在卵巢癌癌痛传导中的作用

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1、授予笮位代码—10089学号或申请号20122164HebeiMedicalUniversity硕士学位论文科学学位内皮素及其受体在卵巢癌癌痛传导中的作用研究生：颜瑞雪导师：张丽娟教授专业：妇产科学二级学院：第二医院2015年3月河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文’第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的

2、专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名：读雪导师签二级学院领咢盖章：10；%；月日•河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人己经发表或撰写的研究成果’指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签章：研究生签名：_'im年各月”曰目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4英文缩写⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7研究论文内皮素及其受体在卵巢癌癌痛传导中的作用引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8第一部分椎管内注射内皮素及其拮抗剂对卵巢癌原位移植模型小鼠神经病理性痛过敏的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15讨论⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18第二部分内皮素介导的卵巢癌原位移植模型小鼠神经病理性痛的作用机制前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、33小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯39综述卵巢癌动物模型分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50中文摘要内皮素及其受体在卵巢癌癌痛传导中的作用摘要背景：WHO的调查统计全世界每年约有1000万新发癌症患者，确诊时近30%-50%患者出现中、重度疼痛。卵

6、巢癌因发病隐匿，明确诊断时70%已处于晚期。随着诊疗技术的进步，患者生存时间的延长，75%-95%的晚期患者都有癌痛表现。疼痛是影响卵巢癌患者生活质量的症状之一，癌痛问题已列为癌症防治综合规划的四大重点之一。近年来对癌症神经侵犯性痛的病理生理机制及疼痛信号传导机制的深入研究显示，参与疼痛信号传导的离子通道及系列受体可作为镇痛治疗新靶点，研究发现内皮素（endothelinET）及其受体可能成为肿瘤疼痛治疗新方向，并且成为新的肿瘤治疗靶点,哺乳动物体内存在ETA和ETB两类内皮素受体（ETAR、ETBR），按其对受体的选择性可分为

7、ETA受体选择性拮抗剂、ETB受体选择性拮抗剂及非选择性拮抗剂。目前文献表明内皮素受体拮抗剂能改善肿瘤性的疼痛，研究涉及肝癌、乳腺癌等，但在卵巢癌方面还属空白。但ETAR、ETBR各自的镇痛作用机制还不清楚，且最新研究表明内皮素通过诱导感觉神经元上的瞬时感受器电位香草酸受体1（Transientreceptorpotentialvanilloidsubtype-1，TRPV1）的磷酸化位点Ser-800阈值下降使TRPV1磷酸化以诱发级联反应致热痛觉敏感。此外，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedprotein

8、kinases，MAPKs）是真核生物细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，p38MAPK信号转导通路是多条并行的MAPK信号转导通路之一，参与了疼痛的形成与维持。某些研究表明背根神经节磷酸化的p38MAPK促进TRPV1表达，并运输到伤害性感受器末梢，与疼痛过敏