革兰阴性杆菌耐碳青霉烯药物机制研究

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1、学校代码10459学号或申请号201212443286密级公开硕士学位论文革兰阴性杆菌耐碳青霉烯药物机制研究作者姓名：代志峰导师姓名：郭小兵副教授学科门类：医学专业名称：临床检验诊断学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2015年5月Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMaster（doctor）ResearchonMechanismofCarbapenem-resistantGramNegativeBacteriaByZhifengDaiSu

2、pervisor:Prof.XiaobingGuoClinicalLaboratoryMedicineTheFirstAffiliatedHospitalMarch2015学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进疔研宄所取得的成果。除文屮己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集体’均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。<^1学位论文作者：t:1i)n对n学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品

3、，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：‘日期iofl年j月日摘要革兰阴性杆菌耐碳青霉烯药物机制研究研究生代志峰导师郭小兵郑州大学第一附属医院河南郑州450052摘要研

4、究背景与目的中国细菌耐药监测网(CHINET)从2005年到2013年连续八年对全国各地临床分离菌株进行耐药性检测，分析结果表明，革兰阴性杆菌为我国大型教学医院主要的临床分离菌株（约占70%），分离率有升高趋势，从2005年为66.9%至2010年的71.6%，在2013年升至73.0%。其中肠杆菌科耐碳青霉烯药物比例从2005年0%～3%升至2013年的7%，非发酵菌耐碳青霉烯药物比例从2005年30%升至2013年的60%。革兰阴性菌中最常见的菌株分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。二十世纪八十年代以来，由于广谱

5、抗菌药物的滥用，革兰阴性杆菌的耐药状况日趋严重。基于碳青霉烯类药物对革兰阴性杆菌具有稳定的抗菌效果，临床将其作为对革兰阴性杆菌感染治疗的重要手段。然而，近年来，对碳青霉烯药物耐药细菌的报道越来越多。因此，加强对此类细菌耐药性的研究、监测、遏制耐碳青霉烯类药物菌株的产生与传播，成为微生物领域的研究热点。耐碳青霉烯类药物革兰阴性杆菌常常为多重耐药/泛耐药菌株，携带并有效表达耐药基因，是此类菌株产生耐药的分子机制，产生水解酶，通道蛋白改变，外排泵过表达，青霉素结合蛋白改变等，是细菌对药物产生耐药性的关键机制。目前用于治疗此类菌株感染的抗菌药物主要

6、为β内酰胺类药物，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类药物等。菌株对这些药物的耐药常常涉及一种或多种机制。鉴于临床治疗实际需要及检测试验可操作性等原因，明确此类菌株的耐I摘要药表型，是当前研究的主要内容之一。根据体外药物敏感试验结果，分析临床分离菌株对各类药物的耐药特征，可有效反映分离菌株耐药性的地域性差异，对于指导当地临床医生合理抗菌治疗具有重要的实践价值。对于碳青霉烯类药物而言，产生碳青霉烯酶是细菌耐药的主要机制。目前，国内外针对此类菌株的研究，多着力于碳青霉烯酶在不同菌株中的分布差异，以及在不同地域的流行分布特征。根据Ambler分子

7、结构分类，可将碳青霉烯酶分为3组，分别为A、B、D三类酶，A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属beta内酰胺酶。B类酶中又以NDM-1型酶最为常见，在世界多个国家和地区均有报道，并且blaNDM的变异基因正在逐渐发现并报道（包括NDM-1到NDM-14）。研究表明，亚型之间虽然仅有个别氨基酸的置换，但其耐药性有所不同。此外，从生物信息学的角度来看，不同型别的碳青霉烯酶受到抗菌药物长期作用，有着各自相对稳定的进化关系。明确本地区所流行碳青霉烯酶的种类，以及不同菌株中携带酶的类型差异，分析流行型别在进化关系树中的位置，预测其下一步可能的突变进化方向

8、，对指导本地区抗感染治疗，具有重要意义。基于耐碳青霉烯革兰阴性杆菌的广泛耐药活性，此类菌株在院内感染中占据着重要地位，而院内感染又是此类菌株扩散及其耐药性在菌株间传播的重要方式。