慢病毒介导ercc1基因沉默对卵巢上皮癌铂类药物耐药的机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号博去学位论文慢病毒介导ＥＲＣＣ１基因沉默对巧棠上皮癌错类药物耐巧的机制巧究Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｌａ村ｎｕｍｐｒｅｓｉｓ化ｎｅｅｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｍｅｄｉａ化ｄｂｙＥＲＣＣｌｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｆｏｒｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓｇｇ杜培导师姓名王诉巧教授专业名祿妇产科学培养类型专业型论文提交日期２０巧年５月１０日南方医科大学２０１２级傳去学位论文慢病毒介导ＥＲＣＣ１基

2、因沉默对卵巢上皮癌错类药物耐药的机制研究ＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｌａｔｉｎｕｍｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｐｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＲＣＣｌｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎＥｇｇｆｏｒｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ学位申请人杜培导师延違王巧峰教授专业名称妇产科学培养类型专业型培养层次在职博壬所在学院南方匯科大学珠匿晓＾答辩委貢会主席刘继红教歡答辩委貢会成员林仲秋教授张晓薇教授姚书忠教授王刚教授、２０１５年５月１０日广州博

3、击学位论文慢病毒介导ＥＲＣＣ１基因沉默对卵巢上皮癌钻类药物耐药的机制研究博±研究生杜培博±研究生导师王巧峰摘要研究背景卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，其中卵巢上皮性癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ８０％Ｕｊ。ＥＯＣ，ＥＯＣ）的发生率在卵巢恶性肿瘤中占Ｉ上晚期患者接受多种方案联合治巧，包括理想的肿瘤细胞减灭术，术后联合祐类＋紫杉醇类药物化巧一一己被认为是线的治巧方案，而祐类耐药是影响预后的主要因素之。因此，深入了解ＥＯＣ的耐药机制，改善ＥＯＣ的化疗耐药，提島ＥＯＣ的疗效是目前临床亟待解决的难题。目前的研

4、究发现伯耐药的可能机制包括；①减少巧类药物的吸收或増加巧类药物的排出；②增加钻类药物的代谢或是使钻类药物失活；⑨加速修复钻类药物引起的ＤＮＡ损伤。在人类细胞中，由化学药物造成的ＤＮＡ损伤主要通过核巧酸修复ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ，ＮＥＲ）途径进行修复，其中切除修复交叉（ｒｅａｒｒ￣ｃｏｍｅｍｅｎｎ互补基因１（ｅｘｃｉｓｉｏｎｐｉｃｏｓｓｐｌｔｉｇ，ＥＲＣＣｌ）在修复过程中起着一关键作用。ＥＲＣＣ１是种离度保守的单链ＤＮＡ核酸内切酶，在核酸损伤修复。和调亡过程中起着重要作用，其正常表达是维持该修复酶功能的重要

5、分子基础近年来的研究认为ＥＲＣＣ１与钻类耐药密切相关。在卵巢癌的研究中，有学者在Ｍｅ出ｉｎｅ、Ｐｕｂｍｅｄ、Ｗ沈ｏｆｓｃｉｅｎｃｅ和ＣＮＫＩ数据中搜索关于ＥＲＣＣ１表达与卵巢ＭｅｔｅＥＲＣＣ１表达与钻类耐药显著相关。癌伯类化疗反应的文章进行分析，提示但同时，也有学者在评估ＥＲＣＣ１表法与卵巢癌临床症状、巧反应、进展期或生Ｉ摘要存期的关系时，提出初始卵巢癌患者ＥＲＣＣ１表这与巧耐药无显著相关，在晚期卵巢癌患者治疗前检测ＥＲＣＣ１与其预后无关。目前ＥＲＣＣ１与卵巢癌巧类耐药及预后之间的相关性存在争议，且大部分研究侧重于临床数据分析，体外细

6、胞水平实验及分子机制的研究少见报道。本课题的研究目的是通过分析ＥＲＣＣ１表达与ＥＯＣ患者临床病理参数、巧化疗和临床预后的关系，评估ＥＲＣＣ１在ＥＯＣ患者钻类化巧及预后中的价值。在卵巢上皮癌顺钻耐药细胞株ＳＫ０Ｖ３／ＤＤＰ及其亲本细胞株ＳＫ０Ｖ３中检测Ｅ艮ＣＣ１ｍＲＮＡ和蛋白的表达水平，在细胞水平验证ＤＤＰ对ＥＲＣＣ１表达的影响。ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｉ采用ＲＮＡ千扰，ＲＮＡ技术，构建ＥＲＣＣ１稳定沉默细胞株，（）通过慢病毒载体介导在细胞水平观察ＥＲＣＣ１基因沉默前后卵巢上皮癌细胞对顺钻的耐药牲、细胞增殖及调亡等的影响，探讨ＥＲ

7、ＣＣ１在ＥＯＣ拍类化疗耐药中的分子机制，评价ＥＲＣＣ１能否作为ＥＯＣ钻类化疗敏感性指标及预后预测指标，为ＥＯＣ拍类化疗耐药提供临床及实验依据，为ＥＯＣ耐药提供新的治疗範点。一部分ＥＲＣＣ第１在卵巢上皮癌患者组织中的表达，与临床病理参数、钥类化疗耐药及预后的相关性分析目的：通过检测ＥＲＣＣ１蛋白在ＥＯＣ患者组织中的表达，巧讨ＥＲＣＣ１蛋白表达与ＥＯＣ患者临床病理特征、钻类化疗中的意义及与临床预后的关系。材料与方法：一一１、般资料：选择２００８年１月至２０１３年１２月在广州医科大学附属第医院住院