基质金属蛋白酶及其相关抑制剂在异位骨化中的作用及机制研究

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1、分类号Ｒ６８５密级ＵＤＣ６１７编号硕壬学位论文基质金属蛋白酶及其相关抑制剂在异位骨化中的作用及机制研究ｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｔｍｅｔａｌｌｏｒｏｔｅｉｎａｓｅｓａｎ（ＨｔｓｒｅｌａｔｅｄＥｆｆｅｉｓｍｏｆｍａｒｉｘｐｉｎｈｉｂｈｏｒｓｏｎｈｅ化ｒｏｂｐｉｃｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ石伟哲导师姓名肖海军专业名称外科学培养类型专业学位论文提交日期南方医科大学２０口级硕壬学位论文基质金属蛋白酶及其相关抑制剂在异位骨化中作用及机制硏

2、究ＥｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＭａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｒｏ化ｉｎａｓ的ａｎｄｉｔｓｐｒｅｌａ化ｄｉｎｈｉｂｉ化ｒｓｏｎｈｅ化ｒｏｆ；ｏｐｉｃｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ课题来源：上海市卫生局学位申请人石伟哲导师姓名肖海军专业名称外科学培养类型专业学位培养层次硕去所在学院第五临床医学学位评定分委会答辩委员会主席侯春林教授答辩委员会委员薛峰主任医师高洪主任匯师张世明主任医师钟贵斌主任医师论文评阅人何

3、志敏副教授吴玉杰副教授年月曰广州ＩＩ硕±学位抢文基质金属蛋白酶及其相关抑制剂在异位骨化中的作用及机制研究巧究生姓名：石伟哲指导教师嫂名：肖海军搞要：研究背巧：异位骨化（ＨｅｔｅｒｏｔｏｐｉｃＯｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＨＯ）是指在正常情况下没有晉组织的软组织内形成的新生病理骨沮织，其既不是单纯的巧盐沉积，也不同于骨折愈合中的新骨形成ｉｌ及交通伤导致的高能量创伤。随着人工关节置换的广泛应用Ｕ数量増加，异位骨化发病率也显著上升，研究表明在没有进行预防性

4、治巧的情６０％－况下，异位骨化发生率高达７５％，髓曰骨折切开复位内固定术发生率超过－６０％２０％２５％－１８％３５％，脊髓损伤后的发生率为，其中约出现明显的关节活动受限０％－２０％，闭合性烦脑损伤后异位骨化的发生率为１，其中约１０％产生明显的关节活动受限。ＨＯ的发病主要可分为Ｈ个阶段：（１）炎性浸润及间充质干细（（胞分化阶段，２）软骨细胞，成骨细胞等生长阶段，３）病理骨组织成熟阶段。早期ＨＯ局部有明显肿痛，关节活动受限。晚期由于骨组织形成，导致关节活动限制。其基本病理改变是在纤维结

5、缔組织中，原始细胞増殖活跃伴有丰富的毛细血管网，巧盐沉砍，形成骨。成熟的异位骨化具有骨的结构，外层包裹、纤维结缔组织，里面是成骨细胞，具有小梁结构及类骨组织，中屯是活跃的原始细胞。临床诊断主要依靠Ｘ线及ＣＴ检查进行诊断。治疗中往往对存在高危因素患者实行预防性治疗如放射治疗、非酱体类抗炎药及二憐酸盐等，然而传统非酱体类抗炎药具有胃肠副作用，给患者带来了伤痛，限制了其应用，同时预防性放疗会导致患者出现癌症几率增加，并干扰正常成骨（如骨折愈合和假体Ｉ＾植入后的骨长入），并且治

6、疗后仍有较富的发生率。对于己经形成的异位骨化，临床上有效的治疗方法只有手术切除，因此，对异位骨化的早期诊断可Ｗ避免对不出现异位骨化的患者进行过度的预防性治巧。ｒｏ一基质金属蛋白酶如ａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｔｅｉｎａｓｅＭＭＰｓ家族是类高度保守的巧ｐ，）离子和巧离子依赖的基因多态性肉切蛋白水解酶家族Ｐ，由中性粒细胞、巨签细胞、小胶质细胞、星型胶质细胞、神经元和血管内皮细胞等Ｗ无活性的酶原形式分泌到细胞外，经过活化后在中性条件下发挥活性。它的表达受即早基因、细胞因子、生长因子的调节同

7、时很多细胞因子可诱导ＭＭＰｓ的表达如白介素－，，－－１、白介素６、血小板衍化生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子Ｂ、成－ａ－化纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子等起抑制作用的有干扰素Ｂ。ＭＭ化除，在转录水平受到调节外其活性亦在酶原激活、酶活性的抑制等环节受到调控，，不同ＭＭＰｓ之间可能也具有活化作用，ＭＭＰｓ的蛋白水解酶活性受非恃异性和特ａ２－异性抑制剂抑制非特异性抑制剂包括、抗膜蛋白酶、巴马斯汀，巨球蛋白ｂａｔｔ－－ｉｍａｓａｔＢＢ１１０１、ＢＢ９４。（）等一－－ｍａｔｒ－基质金

8、属蛋白酶９（ｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９，ＭＭＰ９）是种糖化蛋白酶，参与内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和基质角质细胞核迁移等，在基质降解、沮织重塑、细胞迁移、血管生成、伤口愈合，骨生长等病理生理过程中发挥关键作用一，是软骨基质降解中最重要的酶之，是早期的细胞外基质（ＥＣＭ）重组的生物标记物－－。ＭＭＰ９表达细胞存在于骨髓中，在骨骼肌缺氧环境下会使ＭＭＰ９极大的増强，