GLP-1对肥胖大鼠胰岛功能的保护作用及与TLR4信号通路的关系

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1、分类号：R587.1学校代码：10392学科专业代码：100201学号：2151003024硕士学位论文GLP-1对肥胖大鼠胰岛功能的保护作用及与TLR4信号通路的关系TheProtectiveEffectofGLP-1onIsletFunctionofObeseRatsandrelationshipwithTLR4signalpathway学位类型：医学硕士所在学院：第一临床医学院申请人姓名：杨梦学科、专业：内科学（内分泌与代谢）导师：杨立勇教授研究起止日期：2016年10月至2018年2月答辩委员会主席：黄国良教授答辩日期：2018年5月15日二○一八年五月目录中

2、文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„1英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3英文缩略词„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„5前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6第一部分GLP-1对高脂诱导的肥胖大鼠胰岛功能的保护作用材料和方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„18讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„26第二部分TLR4对GLP-1干预肥胖大鼠胰岛功能的影响材料和方法„„„„„„„„„„„„„„„„

3、„„„„„„„„29结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„34讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„39全文总结„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„45参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„46综述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„51致谢„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„62福建医科大学硕士学位论文GLP-1对肥胖大鼠胰岛功能的保护作用及与TLR4信号通路的关系摘要目的：探究GLP-1类似物艾塞那肽对肥胖大鼠胰岛功能的保护作用及与TLR4炎症信号通路的关

4、系。方法：1.选用雄性普通SD大鼠及TLR4基因敲除SD大鼠均随机分为普通饲料喂养组和高糖高脂饲料喂养组。饲养16周后，将两种大鼠的高糖高脂组随机分为2个亚组，一组给予GLP-1类似物艾塞那肽皮下注射，另一组予等量生理盐水皮下注射,共干预16周；2.艾塞那肽干预结束后进行葡萄糖耐量实验（IPGTT）和胰岛素耐量实验（ITT）；3.抽取各组大鼠腹主动脉血，检测血清BG、INS、FFA、FetA、IL-1、IL-6、TCHO、TG、LDL水平；4.分离胰腺组织，检测胰腺中TLR4、NF-κB和胰岛素相关基因GPR40、PDX-1的蛋白表达水平；胰腺组织固定、切片后进行HE

5、染色及胰岛α细胞、β细胞免疫荧光双染色，并采用TUNEL法检测胰岛细胞凋亡。结果：1.高糖高脂饲养16周可以建立肥胖胰岛素抵抗大鼠模型。2.GLP-1降低肥胖大鼠FBG、FFA、FetA、IPGTT和ITT的AUC、HOMA-IR、IL-1、IL-6水平，增加INS分泌（P<0.05）。3.GLP-1可以下调肥胖大鼠胰腺TLR4、NF-κB蛋白表达，上调胰岛相关基因GPR40、PDX-1蛋白的表达（P<0.05）。4.GLP-1可减轻HE染色中肥胖大鼠胰腺组织炎症浸润（P<0.05）；并可改善胰岛素阳性细胞与胰高血糖素阳性细胞比例，但各组间胰岛细胞凋亡率无明显差异（P

6、>0.05）。1福建医科大学硕士学位论文5.与野生鼠的高糖高脂组比较，TLR4基因敲除后可改善肥胖大鼠体重、Lee’s指数上升，增加INS分泌，上调胰岛相关基因GPR40、PDX-1蛋白的表达，减轻胰岛炎症浸润，下调NF-κB蛋白表达（P<0.05），增加胰岛β细胞的数量。6.TLR4基因敲除后，GLP-1干预可改善肥胖组大鼠FBG、INS、FetA、HOMA-IR水平（P<0.05），但对体重、Lee’s指数、GPR40与PDX-1的蛋白表达、FFA水平与胰岛炎症浸润、胰腺免疫荧光染色中胰岛的形态与胰岛β细胞的数量等无明显作用（P>0.05），提示敲除TLR4基因后

7、GLP-1干预作用明显减弱。结论：GLP-1可提高肥胖大鼠胰岛素水平，减轻炎症，改善胰岛β细胞的功能，而其发挥作用的机制可能与TLR4炎症信号通路相关。关键词：GLP-1，肥胖，胰岛素抵抗，TLR42福建医科大学硕士学位论文TheProtectiveEffectofGLP-1onIsletFunctionofObeseRatsandrelationshipwithTLR4signalpathwayAbstractObjective:ToinvestigatetheprotectiveeffectofGLP-1analogExenatideonisle