glp-1对非酒精性脂肪肝病大鼠的作用及对pkcε、tlr4nf-κb信号通路的影响

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1、分类号密级ＵＤＣ编号，似省似序硕去学位论文ＧＬＰ－１对非酒精性脂肪肝病大鼠的作用及对ＰＫＣ￡、ＴＬＲ４－／ＮＦＫＢ信号通路的巧响Ｅｆ－ｖｅｒｅａｓｅｆｅｃｔｓｏｆＧＬＰ１ｏｎｄｉｅｔｉｎｄｕｃｅｄｎ加巧Ｉｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｌｉｄｉｓａｎｄｙ－ＰＫＣｅ、ＴＬＲ４／ＮＦＫＢｓｉｎａｌｉｎｉｎｒａ权ｇｇ周小側导师巧名徐巧巧巧巧专业名称内稱学（消化系疾病）巧养类型专业型论文巧交日期２０１５年３月１０扫南方

2、医科大学２０１２缴硕击学位论文ＧＬＰ－１对非酒精性脂肋肝病大鼠的作用及对ＰＫＣｅ、ＴＬＲ４／ＮＦ－ＫＢ信号通路的影响Ｅ－－ｆｆｅｃｔｏｆＧＬＰ１ｏｎｄｉｅｔｉｎ化ｃｅｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｙａｎｄ－ＰＫＣｅ、ＴＬＲ４／ＮＦｋＢｓｉｎａｌｉｎｉｎｒａ化ｇｇ学位申请人周小側导师姓違徐丽蛛教授专业違称内科学（消化系疾病）培养类型专业型堪养层次硕去研究生所在学院第二临床医学院答辩委员会主席张亚历教授

3、答辩委员会委员杨见权教授赵亚刚教授吴斌教授林影鸠教授２０１５年３月１０日广州硕击学位论文ＧＬＰ－１对非酒精性脂肪肝病大鼠的作用及ｓ－对ＰＫＣ、ＴＬＲ４／ＮＦＫＢ信号通路的影响硕±研究生：周小側指导老师：徐丽絲教授摘要背景一－非酒精性脂肪肝（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）是种ｙＷ肝脏内甘油Ｈ脂（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，ＴＧ）积聚为特征的肝脏疾病，病理组织学光镜下约５％的肝细胞可Ｗ看到脂肪样变，或者甘油Ｈ脂较

4、正常人商出９５％Ｗ上，且排除酒精性肝病、病毒性肝炎及自身免疫性肝病。，即可诊断为非酒精性脂肪肝随着人们生活水平的提高，ＮＡＦＬＤ发病率逐年上升，正迅速成为世界范围“二＂的健康难题。ＮＡＦＬＤ的发病机制尚未明确，目前推崇次打击学说即族岛素。抵抗和氧化应激其发病过程如下：首先进入肝脏的游离脂肪酸増多，随之肝脏中促进脂肪酸氧化的相关蛋白如脂联素下降，肝脏出现脂肪变性，这个期称为单纯性非酒精性脂肪肝。当脂肪氧化超过肝脏代谢的最大极限时，氧化应激随即产生，表现为释放活性氧（ＲＯＳ）及肠道相关物质的释放如细

5、菌内毒素、短链脂肪酸等；这时炎症细胞因子和脂肪因子的释放会失衡，这个期称为非酒精－ＮＡＳＨ）性脂肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅａｔｉｔｉｓ。Ｗ上因素ｐ，未能解除时，其可进入更为严重的分期：脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。ＮＡＦＬＤ与代谢综合征（ＭｅｔＳ）、２型糖尿病Ｗ及肥胖密切相关，它们存在共同的发病机制，包括族岛素抵抗和全身性炎症反应。一蛋白激酶Ｃｅ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣｅ，ＰＫＣｅ）是ＰＫＣ家族的种亚型，在肝脏一中的表达较髙；也是与肝脏膜岛素抵抗窩度相关

6、的种蛋白，在族岛素抵抗病Ｉ中文摘要理生理过程的细胞内信号通路中起着重要的作用。研究表明在ＮＡＦＬＤ中ＰＫＣｅ可被激活，主要表现为ＰＫＣｓ由胞浆转位至包膜上，此时ＰＫＣｅ在胞浆中的表法下降。人体及ＮＡＦＬＤ动物模型实验均表明肝脏内脂质、二醜甘油（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ＤＡＧ）的积聚可活化ＰＫＣｓ从而引起肝脏的族岛素抵抗。Ｔｏ一ｌｌ样受体是横跨膜模式识别受体（ＰＲＲ）家族，其中ＴＬＲ４是研究最多的种ＴＬＲ一ｓ，其主要外源性配体是脂多糖（ＬＰＳ），革兰氏阴性细茵细胞壁的个组成部分

7、。缺乏外源性细菌时，内源性配体包括基质损伤产生的损伤相关性的化学分子及损伤的细胞，它们均能激活ＴＬＲ４信号通路。ＴＬＲ４在肝脏的实质和非实质细胞均有表达、，并积极参与应对各种病因引起的损伤，包括病毒性肝炎酒精一ＮＡＦＬＤ－性巧病和、自身免疫性肝病和药物引起的肝脏疾病。ＮＦｋＢ是种多效一－性蛋白复合体ｉＫＢＮＦＫＢ的抑制剂，在胞浆中与（）结合在起，Ｗ无活性形式存－ｋＢ在。当细胞外复杂的信号如ＴＬＲ４信号的作用，ｉＫＢ降解，ＮＦＩＵ具有活性的形式进入细胞核－ｋＢ的，此时可Ｗ激活转录。ＮＦ激活在肝脏炎症、

8、肝纤维化的发展中起重要作用保护肝细胞免受ＴＮＦ－ａ等炎性因子诱导的细胞死亡和补偿的肝，，细胞增殖反应可修补肝损伤，因此它可Ｗ反映肝损伤的情况。ＴＬＲ４信号通路在－肝脏中有完整的表达，其中ＴＬＲ４／ＮＦＫＢ分支在ＮＡＦＬＤ进展中起着重要作用，它调控肝脏的炎症反应、纤维化进程及及肝细胞调ｔ。