资源描述：
《精准腹腔热灌注化疗治疗晚期腹膜癌临床观察》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
学位论文精准腹腔热灌注化疗治疗晚期腹膜癌临床观察Clinicalobservationofaccuratehyperthermicintraperitonealchemotherapyforadvancedperitonealcarcinoma李英杰指导教师姓名：王绍明教授申请学位级别：硕士专业名称：中西医结合临床（普外科）论文提交时间：2018年5月论文答辩时间：2018年5月二〇一八年五月 中文摘要目的：观察精准腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapyHIPEC)治疗晚期腹膜癌(peritonealcancerPC)的临床疗效；即观察生存期，生活质量，如卡氏评分(KarnofskyKPS)、腹胀程度、腹水改善，肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125的变化以及安全性，为精准腹腔热灌注化疗治疗晚期腹膜癌的临床方法提供更多的数据。方法:选取成都中医药大学附属医院2015年1月—2017年1月收治的符合要求的腹、盆腔肿瘤来源的腹膜癌患者110例，所有患者均伴有不同程度的腹水，且均有病理学或细胞学证实为恶性腹水；统计HIPEC治疗后生存期，观察治疗过程中患者生命体征的变化及不良反应和相关并发症，评价腹水改善情况、KPS评分、腹胀程度，肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125的变化；利用SPSS20.0统计软件进行数据的统计分析，分析结果并评价精准腹腔热灌注化疗治疗晚期腹膜癌临床疗效及安全性。结果：110例晚期腹膜癌患者性别、年龄方面无明显差异(P＞0.05)，经过HIPEC治疗后所有患者的中位生存期11个月；治疗恶性腹水的总有效率90.1%；KPS评分、腹胀程度、肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125治疗前与治疗后2周相比有所下降，差异具有统计学意义(P＜0.05)；HIPEC治疗前与治疗过程中生命体征稍有变化，但变化不大，且均在正常范围内；所有经过HIPEC治疗的患者毒副反应中均未出现骨髓抑制，仅出现恶心、呕吐、腹痛腹胀等不适，I级毒副反应13例(11.8%)，II级毒副反应5例(4.6%)，未出现III-IV级毒副反应；出现的相关并发症包括低蛋白血症、电解质紊乱、肠梗阻、戳孔种植转移，发生率分别为13.6%、9.1%、4.5%、0.9%，且所有不良反应及大部分并发症经过对症处理后均1 缓解。结论：1.HIPEC治疗晚期腹膜癌具有很好的疗效，能适当延长患者生存期；2.HIPEC近期临床效果满意，能显著减少恶性腹水量，缓解腹胀，KPS评分升高，提高患者生存质量；3.经过HIPEC治疗后肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125近期会有不同程度的下降，说明治疗有效；4.精准HIPEC治疗是相对安全可行的，对患者的生命体征如体温、心率、血压、呼吸、血样饱和度影响不大，且基本上在正常范围内；5.不良反应及并发症的发生率低，未出现骨髓抑制，且经过对症处理后即可缓解，临床安全可行。关键词：腹腔热灌注化疗晚期腹膜癌临床观察2 AbstractObjective:Toobservetheclinicalefficacyofprecisehyperthermicintraperitonealchemotherapy(hyperthermicintraperitonealchemotherapyHIPEC)inthetreatmentofadvancedperitonealcarcinoma(peritonealcancerPC);thatis,toobservethesurvivalperiod,qualityoflife,suchasKarnofsky(KPS),degreeofbloating,improvementofascites,andtumormarkerCEA.ThechangesandsafetyofCa19-9,Ca125providemoredataforaccurateclinicalmethodsofhyperthermicintraperitonealchemotherapyforadvancedperitonealcarcinoma.Methods:110patientswithperitonealcarcinomaofabdominalandpelvicoriginwhowereadmittedtotheAffiliatedHospitalofChengduUniversityofTraditionalChineseMedicinewereselectedfromJanuary2015toJanuary2017.Allpatientswereaccompaniedbyascitesofdifferentdegreesandallhadpathology.Orcytologicalconfirmationofmalignantascites.WemadeacountonthesurvivalafterHIPECtreatmentandobservedthechangesinpatientswithvitalsignsduringtreatmentandadversereactionsandrelatedcomplications.Atthesametime,weevaluatedtheascitesimprovement,KPSscore,abdominal1distension,tumormarkersCEA,Ca19-9.ChangesofCa125.Afterthat,weusedSPSS20.0statisticalsoftwaretoanylasetheStatisticaldata,andmadeanevaluationofclinicalefficacyandsafetyofaccuratehyperthermicintraperitonealchemotherapyforadvancedperitonealcarcinoma.Results:Therewasnosignificantdifferenceingenderandageamong110patientswithadvancedperitonealcarcinoma(P>0.05).Themediansurvivaltimewas11monthsafterHIPECtreatment.Thetotaleffectiverateofmalignantasciteswas90.1%.KPS3 score,degreeofbloating,thetumormarkersCEA,Ca19-9,andCa125hadstatisticalsignificancebeforeandafter2weeksoftreatment(P<0.05).ThevitalsignsbeforeandduringtheHIPECtreatmentwereSlightlyhigherandwerewithinthenormalrange.AllthepatientstreatedwithHIPECdidnotshowbonemarrowsuppressionintheirsideeffects.Therewereonlynausea,vomiting,abdominaldistention,abdominaldistension,andotherdiscomforts.GradeItoxicitieswere13(11.8%),andgradeIItoxicitieswere5(4.6%).TherewerenogradeIII-IVtoxicities;thefirstcomplicationsthatoccurredincludedhypoproteinemia,electrolyteimbalance,intestinalobstruction,andplantingofpotentionalholes.Theincidencerateswere13.6%,9.1%,4.5%,and0.9%,respectively.Alladversereactionsandmostofthecomplicationswererelievedaftersymptomatictreatment.Conclusion:1.HIPECtreatmentofadvancedperitonealcancerhasagoodeffect.Itcanappropriatelyextendthesurvivalofpatients;2.TherecentclinicaleffectofHIPECwassatisfactory.ItcansignificantlyreducetheamountofmalignantascitesandrelieveabdominaldistensionandIncreasetheKPSscoreandimprovethepatients’qualityoflifeof;3.AfterthetreatmentwithHIPEC,thetumormarkersCEA,Ca19-9,Ca125willdeclineindifferentdegreesinthenearfuture,indicatingthatthetreatmentiseffective;4.AccurateHIPECtreatmentisrelativelysafeandfeasible,andhaslittleeffectonthepatient'svitalsignssuchasbodytemperature,heartrate,bloodpressure,respiration,bloodsamplesaturation,andisbasicallywithinthenormalrange;5.Theincidenceofadversereactionsandcomplicationswerelow.Bonemarrowtransplantationdidnotoccur.Aftersymptomatictreatmentillnesscanberelieved.Therefore,clinicalsafetyisviable.Keywords:hyperthermicintraperitonealchemotherapyperitonealcancerclinicalobservation4 目录中文摘要.....................................................................................................................................1ABSTRACT................................................................................................................................3目录.............................................................................................................................................5中英文缩略词表.........................................................................................................................7引言.............................................................................................................................................8资料与方法...............................................................................................................................111.临床资料................................................................................................................................111.1病例来源.........................................................................................................................111.2病例选择标准.................................................................................................................112.HIPEC治疗方法...................................................................................................................122.1治疗仪器.........................................................................................................................122.2术前准备.........................................................................................................................122.3置管方法.........................................................................................................................122.4治疗流程.........................................................................................................................132.5技术路线图.....................................................................................................................143.观察指标................................................................................................................................143.1生存期.............................................................................................................................143.2KPS评分........................................................................................................................143.3腹胀程度.........................................................................................................................153.4腹水疗效评价标准.........................................................................................................153.5肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125.............................................................................163.6治疗过程生命体征的变化.............................................................................................163.7不良反应及并发症.........................................................................................................164.统计学处理............................................................................................................................165.研究结果................................................................................................................................17讨论...........................................................................................................................................21西医对HIPEC治疗腹膜癌的认识.........................................................................................211.流行病学................................................................................................................................215 2.HIPEC治疗PC的临床与基础研究....................................................................................222.1HIPEC治疗PC远期疗效..............................................................................................222.2HIPEC治疗PC近期疗效..............................................................................................242.2.1HIPEC对KPS影响................................................................................................242.2.2腹胀程度..................................................................................................................242.2.3HIPEC治疗恶性腹水疗效.....................................................................................252.2.4肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125变化.............................................................262.2.5其他观察指标.........................................................................................................272.3HIPEC治疗安全性........................................................................................................272.3.1治疗过程中生命体征.............................................................................................272.3.2不良反应及并发症..................................................................................................273.HIPEC治疗PC的基础研究................................................................................................283.1PC形成机制...................................................................................................................283.2HIPEC治疗PC理论基础..............................................................................................293.3HIPEC治疗化疗药物的选择........................................................................................303.4HIPEC治疗灌注液的选择.............................................................................................31中医对腹膜癌及癌性腹水的认识...........................................................................................311.中医对腹膜癌的认识............................................................................................................312.中医对癌性腹水的认识........................................................................................................32结论...........................................................................................................................................34问题和展望...............................................................................................................................35致谢...........................................................................................................................................36参考文献...................................................................................................................................37综述...........................................................................................................................................42参考文献...................................................................................................................................48附录...........................................................................................................................................50在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果...............................................................526 中英文缩略词表缩略词英文全称中文名称HIPEChyperthermicintraperitonealchemotherapy腹腔热灌注化疗PCperitonealcancer腹膜癌CRScytoreductivesurgery细胞减灭术CRRcancerradicalresection肿瘤根治术CCcompletenessofcytoreduction细胞减灭满意PCIperitonealcarcinomatosisindex腹膜转移癌指数LSlesion腹膜上病灶的大小FCCFreecancercell游离癌细胞QOLqualityoflife生存质量OSoverallsurvival生存期7 引言随着人类生存环境的变化，生活模式的改变，癌症患者越来越多，因癌症而死亡的患者也在逐渐增多，我国由于人口基数较大，癌症发病率和死亡率均较高；据统计数据表明，2013年我国有368.2万例新发确诊为恶性肿瘤患者，有222.9万例患者因癌症而死亡，全国恶性肿瘤发病率为270.59/10万[1]；2017年国家癌症中心统计出的最新数据表明，全国每天平均有1万人确诊癌症，中国目前发病率排名前五的仍是肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌；且随着年龄的增长，发病率和死亡率均逐渐上升。不论地区是农村还是城市，恶性肿瘤是中国居民主要的死亡原因，其中肺癌和消化系统癌症死亡人数最多。由于恶性肿瘤的生物学特性，在发生发展的过程中均有可能出现腹膜癌（peritonealcancerPC），尤其是腹盆腔来源的恶性肿瘤，由于PC是恶性肿瘤演进过程中的终末阶段，会出现影响生活质量的腹水及其它并发症，且一旦出现PC，病情发展快，临床预后差，中位生存期为6个月[2]。以往的认识认为出现PC则为恶性肿瘤的晚期，不会考虑手术，对于其出现的恶性腹水及其它表现，治疗上给予姑息保守治疗为主，随着医学研究的深入，关于PC的信息也在不断更新，目前则认为PC是区域性转移病灶；近三十年来，国际上逐渐发展并形成了一套综合治疗策略，即细胞减灭术（cytoreductivesurgeryCRS）加术中或术后HIPEC治疗，其核心是综合利用手术切除、区域化疗、热疗、灌洗液机械冲洗以达到治疗目的，即通过CRS使肿瘤病灶及癌细胞数目减少，再通过HIPEC清除腹盆腔内残留不可见的微小转移灶和游离癌细胞（FreecancercellFCC）；不论原发性或继发性PC，目前国际推荐在进行HIPEC治疗前应尽可能实施CRS，清除肉眼可见肿瘤，为HIPEC提供良好的条件；在行CRS前根据日本胃癌研究规约和Sugarbaker的腹膜癌转移指数（peritonealcarcinomatosisindexPCI）系统量化肿瘤体积，PCI最大可能分值为39分，最小可能分值为0分，PCI的评分有助于选择合适的病人；当然，并不是所有患者都能进行CRS操作，若患者腹膜转移范围较广，目前认为若腹膜转移指数PCI>20的腹膜转移癌患者,则不考虑行腹膜CRS，则可单纯行HIPEC以治疗PC，以期延长生存期以及提高生活质量；有观点认为，随着更多有效的化疗药物和靶向药物的出现,通过转化性化疗,有可能实现PCI的降期,从而为CRS手8 术创造可能[3]。本次研究中所有病例患者在术中腹腔镜探查时PCI＞20，故此次研究中所有病例均未行CRS术，仅在腹腔镜辅助下行HIPEC术。对于HIPEC的发展历史，由19世纪60年代的热疗逐渐发展到20世纪60年代的热疗与化疗相结合治疗恶性肿瘤，1980年Spratt等人首次报道腹腔热灌注化疗，90年代后期应用日益广泛，技术和设备不断提升，形成目前安全、有效的精准腹腔热灌注化疗技术；即在传统腹腔热灌注的基础上治疗更加精准和规范，其中包括精准控温、精准定位、精准清除的三大理念，所谓精准控温体现在在治疗时温度设定在43℃，测温精度≤±0.1，控温精度≤±0.5，流速控制精度≤±5%，所谓精准定位体现在之置管时采用交叉放置引流管的方法，使灌注液在腹腔内均匀分布并充满整个腹腔，不留治疗盲区，所谓精准清除包括超微过滤精度＜15μ，容量清除游离癌细胞，容量清除亚临床病灶和微小癌结节。通过临床试验，明确HIPEC是腹膜间皮瘤、腹膜假性粘液瘤的标准治疗方法，在2017版中国结直肠癌诊疗规范明确指出，对于结直肠癌伴腹膜转移的治疗中，指出常用方法为有肿瘤细胞减灭术、腹腔热灌注化疗及目前的标准疗法的CRS+HIPEC联合全身治疗；其中全身治疗包括化疗及靶向治疗；在“妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识”上提出，腹腔热灌注化疗近来也用于卵巢癌和子宫内膜癌腹腔转移。随着HIPEC技术在国内外的临床推广应用，大量临床数据表明HIPEC在预防和治疗卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、腹膜恶性间皮瘤、腹膜假性粘液瘤等腹盆腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其并发的恶性腹水方面具有独特的疗效[4]；2015年成都中医药大学附属医院成为四川省首次开展HIPEC的综合性三甲医院，通过对110例患者HIPEC治疗的临床观察，旨在为该类肿瘤患者的临床研究提供更多的数据支持，以期进一步提升HIPEC的临床疗效和安全性。中医对PC的认识统属于癌病的范畴，目前并无相关中医文献单独论述腹膜癌，一般情况下腹膜癌是在具体部位的癌病患者的某一阶段的临床表现；《素问.刺法论》记载“正气内存，邪不可干”，所以中医认为恶性肿瘤是机体在受到毒邪因素的长期作用下，正气减弱，毒邪偏盛，导致机体脏腑机能失调而形成的一类疾病；对于恶性肿瘤的治法，除了遵循恶性肿瘤的普遍特性，也要根据肿瘤的不同部位辩证论治；由于腹膜癌在疾病发展过程中均会出现癌性腹水，对于腹膜9 癌伴有腹水者，则可归属“鼓胀”范畴，中医药在治疗癌性腹水方面方法很多，其中包括内服外用，中成药腹腔灌注等，在减少腹水量及缓解恶心、食欲不振等不适治疗效果佳；在对于恶性肿瘤的临床诊疗中，利用中西医结合，充分利用一切有效治疗手段，以期延长生存期及提高生活质量。10 资料与方法1.临床资料1.1病例来源本研究所有病例全部来自于成都中医药大学附属医院普外科2015.01-2017.01收治的病例，在术前或术中经腹腔镜探查后明确诊断为晚期腹膜癌的患者，均伴有不同程度的腹水，且经过病理学或细胞学诊断为恶性腹水。总共研究病例为110例，均连续顺利完成3次HIPEC治疗，其中包括胃癌伴腹膜转移组30例，结直肠癌伴腹膜转移组28例，卵巢癌伴腹膜转移组22例，胰腺癌伴腹膜转移组15例，原发性腹膜癌组15例；110例患者中男性56例，女54例，最大者75岁，最小者24岁，平均(64.24±7.023)岁，组间在性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。1.2病例选择标准1.2.1原发性腹膜癌诊断标准[卞度宏,1988]（1）腹膜有散在结节和（或）腹腔特别是盆腔内有局限性肿瘤；（2）双侧卵巢（包括输卵管）正常，或仅在其表面有易于剔除的散在粟粒样结节；（3）胃肠道、肝、胰等内脏器官无原发癌灶；（4）无移位卵巢或中肾管残余癌肿。1.2.2纳入标准（1）转移性腹膜癌患者原发病灶及腹膜上转移病灶均已通过病理学结合影像学明确诊断；（2）原发性腹膜癌患者诊断参考国内原发性腹膜癌诊断标准[卞度宏,1988]关于原发性腹膜癌的诊断标准；（3）所有患者经过同一B超医生确诊腹水存在，且对于腹水量的分级＞1级；（4）年龄在20-75岁；（5）KPS评分≥60分；11 （6）治疗前术前检查三大常规、肝肾功、电解质、凝血全套、心电图无明显正异常；（7）所有患者自愿行HIPEC治疗，并签署知情同意书。1.2.3排除标准（1）B超检查关于腹水量的分级为1级，或者不伴有腹水；(2)年龄大于75岁或小于20岁；(3)有严重心血管系统病变及明显肝肾功能不全，凝血功能障碍，不能耐受手术者；(4)完全性肠梗阻者；(5)腹腔广泛粘连；(6)腹腔内感染或出血。2.HIPEC治疗方法2.1治疗仪器使用广州保瑞医疗技术有限公司生产的BR-TRG-I型体腔热灌注治疗系统进行腹腔热灌注化疗，通过将灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持60-90min以完成治疗。2.2术前准备所有患者详细采集病史，行全身体格检查，在术前均完善三大常规、肝肾功、电解质、肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125、心电图、胸部正侧位片、B超腹水定量、腹部CT等常规检查，了解心肺功能情况，完善相关术前风险及麻醉评估，排除相关手术禁忌，签署知情同意。2.3置管方法所有患者均按照本科室制定的HIPEC标准化操作流程进行；在行第一次HIPEC治疗时均在腹腔镜辅助下，利用微创技术进行腹腔探查以了解肿瘤的部位、大小、临床分期，并取活检以明确腹膜癌病理诊断及评估能否耐受HIPEC治疗，所有患者的操作和治疗均由同一位医生完成。对于能耐受HIPEC治疗者，行HIPEC治疗前必须安置循环管路，腹腔镜辅助管道置入必须遵循以下原则：(1)保持腹腔内灌注液均匀分布；(2)腹腔内化疗12 药物浓度、温度分布均匀；(3)灌注液通畅引流、不易堵塞;(4)灌注管不引起肠梗阻，易于患者恢复。操作时一般放置4根引流管，分别放在结肠旁沟的最高位和最低位，具体流程为：静脉麻醉后经气管内插管，常规消毒铺巾，于脐下0.5cm处作一长约1cm横行切口，作为第一戳孔，插入气腹针，建立人工气腹，气腹压力设置为12～14mmHg，将穿刺套管插入第一戳孔，并插入腹腔镜，探查腹腔，在腹腔镜引导下于右侧和左侧锁骨中线脐上两横指平面处各作5mm大小的第二、第三戳孔，在左、右侧锁骨中线脐下两横指平面处作5mm的第四、五戳孔；戳孔打好后即放置入灌注管及出水管，一般原则上是把灌注管放置在肿瘤附近，把流出管放置在远离肿瘤区域；以胃癌为例，由于肿瘤位于上腹部，故上腹部的两条引流管作为灌注管，将管口沿结肠旁沟分别放置在左侧膈下和肝肾隐窝，下腹部的两条引流管作为流出管，管口沿结肠旁沟放置在两侧盆底，并在腋前线平面，避免管道压住肠道，以免引起肠梗阻；管道位置安置正确后固定管道，防止管道滑脱及渗液，置管完毕后四根灌注管分别连接精准腹腔热灌注治疗系统，形成循环通路，通过精准控温测温、循环灌注使灌注液与化疗药物的混悬液恒温、恒速、恒量的进出腹腔。2.4治疗流程理论上讲，HIPEC在肿瘤切除术术中进行较术后早期进行疗效好，而术后早期优于延迟性HIPEC，原因在于手术后肿瘤体积最小，术中彻底分离粘连，且灌注液可与腹腔内组织完全接触，且腹痛、腹胀等并发症明显低于术后。预防性的HIPEC一般1～3次，治疗性的一般3次；由于治疗的过程中机体自我保护功能会产生热耐受及热休克蛋白，据研究表明，热休克蛋白在受热后1小时内产生，24-72小时降解，24小时降解80%，故两次治疗的间隔时间最好为24-48小时。本研究所有患者完成3次HIPEC；第一次腹腔热灌注化疗在手术室全麻状态下进行，当置管完毕后连接精准腹腔热灌注治疗系统，设置参数，治疗时温度设定为43℃，治疗时间为60min，循环流速一般为300-600ml/min，将灭菌注射用水加入循环灌注储液袋中，一般为3000ml，但具体用量根据患者腹腔容积而定，以腹腔内灌注液均匀分布、充分与腹腔内组织接触为原则；化疗药物在灌注循环稳定后加入储液袋中，具体化疗药物参照原发病灶的静脉化疗用药方案；第13 一次HIPEC结束后灌注液自然引出，保留四根腹腔引流管，每间隔24小时后在病房清醒状态下行第二、三次HIPEC，为增加患者耐受性，常规术前半小时肌肉注射镇静镇痛药物，如盐酸异丙嗪25mg+盐酸哌替啶注射液50mg，并根据患者反应追加剂量，引流管在最后一次灌注完成、灌注液完全引出后即可拔除，并保留一条引流最为通畅或吻合口附近的灌注管作为引流管；充分引流2天后即可拔出引流管，1周即可完成整个治疗而出院；HIPEC治疗术中严密观察患者生命体征。2.5技术路线图治疗过程中：观察患通过统计学1.一般临床者生命体征方法分析治资料收集2.评估KPS评HIPEC及有无不适疗前后观察收集腹、分，记录三大指标的变化，盆腔肿治疗后：评以及观察经常规、生化、瘤来源估治疗疗过治疗患者肿标、影像学的腹膜效，即比较的生存期检查、腹水癌病例治疗后KPS、量、腹胀程度三大常规、生化、肿标、得出结论影像学、腹水量、腹胀程度3.观察指标3.1生存期生存期是作为评估治疗是否有效的一个重要指标，此研究统计患者的生存期以评估经过HIPEC治疗后的远期疗效，从患者完成HIPEC治疗后开始计算，出院后坚持门诊随访和长期电话随访，分别在术后第1个月随访，之后每隔三个月随访1次以了解患者一般情况，直至患者临床死亡，随访结束。3.2KPS评分对于晚期肿瘤生活质量的评估一般采用ECOG卡氏提出的KPS评分，并且14 此评分还可评估患者能否耐受化疗。故本研究选用KPS评分评估接受HIPEC治疗后2周较术前患者生活质量的有无改善，KPS评分分为升高、稳定、降低3级，评分增加10分者为升高，减少10分者为降低，增加或降低＜10分为稳定。具体标准如下：体力评分（分）无症状和体征100有轻微症状和体征90勉强正常活动，有一些症状和体征80生活能自理，不能正常工作70生活偶尔需人帮助60常需人照顾50生活需特别照顾和帮助40生活严重不能自理30病重，需治疗20邻近死亡10死亡03.3腹胀程度观察HIPEC治疗前0天与治疗后2周的腹胀改善程度，采用计量评分[5]，患者自觉无腹胀不适，计0分；稍腹胀，但不影响生活，计1分；腹胀明显，但对呼吸无影响，计2分；患者自觉腹胀十分明显，严重影响呼吸，计3分。对比HIPEC治疗前后的腹胀评分。3.4腹水疗效评价标准所有患者通过B超判断腹水量，以厘米表示积液深度，分别在治疗前与治疗后1个月后行B超检查，且检查均由同一医生、同一台机器、同一体位操作完成，且每次测量腹水时患者解完大小便，排除对检查结果的影响；根据积液量分15 级，具体标准为：盆腔液性暗区的最大深度小于1cm，表明无腹水，则为0级；盆腔液性暗区最大深度为1-5cm之间时，有少量腹水，评为1级；盆腔液性暗区最大深度在5-8cm之间时，中等量腹水，评为II级；盆腔液性暗区最大深度为8-12cm时，有中-大量腹水，评为III级；盆腔液性暗区最大深度大于12cm时，有大量腹水，评为IV级。腹水疗效评价标准根据WHO制定标准评估[6]，具体为：①完全缓解(CR)：腹水分级直降两个等级或三个等级，甚至四个等级，腹水消失持续1个月以上；②部分缓解（PR）：腹水分级降低一个等级；腹水减少大于等于50%，持续1个月以上；③稳定（SD）：治疗前后腹水分级未发生变化；腹水减少量小于50％或增多量大于等于25%，持续1个月以上；④进展（PD）：腹水分级增加，腹水增加大于25%；B超探查腹水量，总有效率＝(CR例数＋PR例数)/总例数×100％3.5肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125通过比较患者术前与HIPEC治疗后2周肿瘤标志物如CEA、Ca19-9、Ca125数值变化以分析其疗效。3.6治疗过程生命体征的变化观察在病房行HIPEC时患者治疗前0min及治疗术中15、30、45、60min各个时间点患者体表温度、心率、收缩压、舒张压、呼吸、血氧饱和度的变化。3.7不良反应及并发症毒副反应评估采用WHO抗癌药物毒性反应标准分为0-IV级，观察治疗后各系统的状态，了解毒副作用对全身各系统的影响，确定并统计是否发生并发症，如肠梗阻、电解质紊乱等，并计算其发生率。4.统计学处理16 采用SPSS20.0统计软件进行数据的统计分析。计数资料采用例数或百分比表示，采用卡方检验进行统计分析；计量资料用均数±标准差表示，用配对T检验统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。5.研究结果表1：各组PC的中位生存期及总中位生存期组别例数中位生存期OS(单位：月)胃癌伴腹膜转移309结直肠癌伴腹膜转移2813卵巢癌伴腹膜转移2215胰腺癌伴腹膜转移1510原发性腹膜癌1514合计11011通过上表可知，在经过HIPEC治疗后原发病灶不同的PC患者中位生存期有所不同，且对于本次研究所有PC患者而言，中位生存期为11个月，而研究报道姑息保守治疗PC中位生存期6个月，HIPEC治疗后延长患者中位生存期，说明治疗有效。表2：HIPEC治疗前后KPS评分结果比较(X±s)组别nKPS(分)t值p值HIPEC治疗前(0天)11074.36±9.140-9.526p＜0.001HIPEC治疗后(2周后)11086.09±10.760由表可知，经过HIPEC治疗后2周的KPS评分较HIPEC治疗前KPS评分升高，此外，经过HIPEC治疗前后的KPS评分具有显著的相关性，且治疗前后的差异具有统计学意义(p＜0.001)。17 表3：HIPEC治疗前后腹水变化结果分析(%)疗效指标CRPRSDPD临床有效率(%)例数72(65.5%)28(25.5%)4（3.6%）6（5.4%）90.9%注：临床有效率=(CR例数+PR例数)/110表4：HIPEC治疗前后肿瘤标志物CEA结果比较(X±s)组别CEA(ng/ml)Ca19-9(U/ml)Ca125(U/ml)治疗前(0天)96.81±75.12888.55±60.43881.39±72.380治疗后(2周)77.89±76.88549.22±61.60650.78±68.432t值4.6608.8905.950P值＜0.05＜0.05＜0.05由表可知，经过HIPEC治疗后2周的肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125均值均有不同程度的降低，此外，经过HIPEC治疗前后的肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125水平具有显著的相关性,p＜0.05，说明治疗前后的差异具有统计学意义。表5：HIPEC治疗前后腹胀评分结果变化分析(X±s)组别n腹胀评分t值p值治疗前(0天)1102.13±0.8109.860P＜0.001治疗后(2周)1100.96±0.870由表可知，经过HIPEC治疗后2周的腹胀评分值较HIPEC治疗前出现下降，此外，经过HIPEC治疗前后的腹胀评分具有显著的相关性，且治疗前后的差异具有统计学意义(p＜0.001)。18 表6：HIPEC治疗过程中对生命体征中体表温度(℃)、心率(次/分)、血压mmHg、呼吸(次/分)、氧饱和度(%)的影响(X±s)时间监测项目0min15min30min45min60min体表温度36.54±0.2936.58±0.3036.74±0.2536.89±0.2436.97±0.30心率72.82±7.4675.07±6.4778.06±5.4875.65±5.8578.44±3.51收缩压110±5.94112.73±4.04115.05±3.67116.27±2.40116.95±2.9舒张压70.45±5.2472.25±4.7773.15±10.7074.29±3.0375.97±3.40呼吸15.23±1.8315.15±1.4115.17±1.0615.26±0.8315.32±1.10血氧饱和度98.28±1.4098.13±1.2598.74±1.2698.55±1.4098.73±1.50由此表可以看出，在HIPEC治疗过程中生命体征体温、心率、血压、呼吸、血氧饱和度虽有波动，但波动幅度较小，且均在正常范围内，说明HIPEC治疗对生命体征无明显影响。表7：HIPEC治疗毒副反应(%)分级0级I级II级III级IV级例数9213500发生率83.6%11.8%4.6%00由此表可知，在经过HIPEC治疗未发生化疗药物毒副反应的百分比达83.6%，而发生毒副反应的百分比达16.4%，且毒副作用轻微，未出现严重毒副作用。19 表8：HIPEC治疗后相关并发症百分率并发症低蛋白血症电解质紊乱肠梗阻戳孔处转移例数151051发生率13.6%(15/110)9.1%(10/110)4.5%(5/110)0.9%(1/110)由此表可知，经过HIPEC治疗后发生相关并发症的百分率为28.1%，且大多并发症轻微，出现严重并发症的例数较少。20 讨论一、西医对HIPEC治疗腹膜癌的认识1.流行病学腹膜癌（PC）是我国临床上较常见的疾病，其中包括原发性和继发性，原发性PC临床上相对少见，是腹膜间皮细胞处发生的恶性肿瘤，此外，腹膜恶性间皮细胞瘤和腹腹假性粘液瘤是以典型PC为临床表现，常伴有腹胀及腹水；而继发性腹膜癌通常指的是各种类型的恶性肿瘤发生发展而形成的腹膜转移癌，尤其是腹、盆腔恶性肿瘤，如胃癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等；在我国，由于肿瘤的发病机制复杂，高危因素难以控制等原因，导致我国肿瘤预防难，且有效筛查技术少，早期诊断技术水平低，且部分疾病早期无特异性症状和体征，导致肿瘤在发现时分期普遍较晚，术前腹膜种植转移或术后复发致PC的发生率就明显增高；有研究表明，70%以上的胃恶性肿瘤患者当有临床表现去就诊时已处于进展期，至少临床III期及以上[7]，约有20%患者可能在就诊时已经发生了PC，超过50%的T3、T4期患者即使在行根治性肿瘤切除术后，仍发生PC，并且腹膜转移的范围越广，癌结节越大，患者的生存期就越短[8]；约10%的结直肠癌患者在出现临床表现后第一次去就诊检查，即发现PC，4%-19%的患者在行根治术肿瘤切除术后随访期间发生PC，术后复发时间长短不一；25%-35%的复发患者以PC为唯一表现；卵巢癌作为女性发病率和死亡率较高的疾病，由于早期缺乏特异性表现，且早期筛查卵巢癌的项目有限，所以约70%-80%的卵巢癌患者就诊时已属晚期，易形成局部浸润性生长蔓延及腹腔种植转移形成PC；胰腺癌恶性程度及死亡率均较高，基于早期症状不典型，故临床上早期诊断率仅15%-20%，对于早期明确诊断的患者而言，由于肿瘤病灶相对较小，未出现局部浸润及压迫症状，强烈推荐性根治性手术治疗；临床上剩余约80%的患者未能及时早期发现，故在诊断时处于进展期，或者已经发生肿瘤转移[9,10]；除此之外，其他恶性肿瘤在疾病的发生发展过程中均很有可能发生PC；而原发性腹膜癌、腹膜恶性间皮瘤、腹膜假粘液瘤则临床均以PC的临床表现为主；PC患者往往合并大量腹水及腹痛腹胀、肠梗阻等表现，严重影响患者和生活质量，并且预后差，中位生存期约6个月[2]；所以在肿瘤发病率和死亡率逐渐升高的形式下，寻21 求一种安全有效的辅助治疗方法预防和治疗PC显得尤为重要，HIPEC作为一种新兴的预防和治疗PC辅助治疗手段，在改善生活质量和延长生存期方面有一定的优势，所以成为了一种重要的治疗手段。2.HIPEC治疗PC的临床与基础研究2.1HIPEC治疗PC远期疗效大多数恶性肿瘤在疾病的发生发展过程中均可能发生PC，一般认为出现腹膜转移和恶性腹水常是病程中最差的阶段，患者预后差，生存时间短；对于胃癌伴腹膜转移的患者而言，大量的临床研究资料显示，PC是晚期胃癌患者死亡的首要原因，亦是胃癌患者病情进展或是术后肿瘤复发的主要形式，SadeghiB等认为，胃癌伴腹膜转移传统治疗采取姑息保守治疗，中位生存期不足6个月，尽管在经过全身静脉化疗或放疗，对患者的生存期并没有改善[11,12]；1988年，Fujimoto等率先将腹腔化疗和热疗结合治疗胃癌腹膜转移，研究结果表明经过腹腔热灌注化疗的患者平均生存期为13.6±6个月，而单纯使用腹腔化疗的患者生存期仅有3.0±2.1个月，并且在癌性腹水的控制方面优于单纯腹腔灌注者[13]。此外Fujimoto等观察手术联合腹腔热灌注化疗治疗胃癌腹膜转移疗效，结果显示手术联合腹腔热灌注化疗患者在1、3、5年生存期均高于仅单独行手术治疗者，并且对于腹膜转移程度较高的患者，不管是否行HIPEC治疗，生存期较短且不超过2年[14]；Yang等研究观察减瘤手术联合腹腔热灌注对患者生存期的影响，结果显示单纯减瘤组生存期为6.5个月，而减瘤术联合腹腔热灌注生存期明显延长至11个月[15]。对于结直肠癌患者而言，早期症状不典型，如单纯出现腹部隐痛不适，大便带血、大便不成形或形状改变等，不能充分引起人们重视，发现时处于进展期，有研究报道指出，约有17%的结直肠癌患者出现转移的部位在腹膜，即使行肿瘤根治术，仍约有4~19%的患者在术后发生PC，对于不同部位的转移患者而言，术后约2%仅发生PC。当发生疾病进展生存期和总生存期缩短[16,17,18]；有研究显示，研究观察CRS联合HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移癌生存期，其中3年生存率达21~40%，5年生存率达11~30%，效果优于单纯全身化疗[19]；Glehen等通过研究观察HIPEC治疗结直肠PC疗效，结果显示经过治疗的患者的中位生存期高达19.2个月，明显延长了生存期，并且通过长期随访了解到约39%患者能22 存活3年，约19%患者能存活5年之久[20]；荷兰癌症研究中心完成多中心研究结肠癌腹膜转移患者治疗，结果显示经过姑息手术+全身化疗的患者中位生存期为12个月，而CRS+HIPEC+全身化疗组中位生存期为22.4个月，说明结直肠癌PC患者在接受CRS+HIPEC治疗后可以显著延长患者生存期[21]；通过长期对接受治疗的患者随访，经过姑息手术+全身化疗的患者中位生存期12.6个月，而经过CRS+HIPC+全身化疗组中位生存期为22.2个月，说明治疗有效；我国临床研究中心针对结直肠癌PC回顾性II期临床研究，结果显示对照组中位生存期为8.5个月，治疗组中位生存期为13.7个月。对于卵巢癌患者而言，VanDriel[23]等研究结果显示，手术+HIPEC组的中位无复发生存时间和中位总生存时间分别为14.2个月和45.7个月，而单纯手术组分别为10.7个月和33.9个月，前者分别延长了3.5个月和11.8个月；此研究作为首个HIPEC治疗III期卵巢癌的多中心、随机对照的临床试验，结果具有很高的说服力。对于恶性间皮瘤，在《肿瘤细胞家灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》-阿姆斯特丹声明明确指出CRS+HIPEC是恶性间皮瘤的标准治疗，有研究数据表明，在20项研究中，CRS+HIPEC治疗恶性腹膜间皮瘤的中位OS为29.5-100个月，高于以往报道的12-17个月[2]。在本次研究中，由于110例均为晚期PC患者，PCI＞20，且若行CRS术，切除腹膜范围较广，创伤大，恢复时间长，且不一定能取得满意的减瘤效果，反而降低患者的生活质量，故均未行CRS术，仅单纯予HIPEC治疗，所有患者的中位生存期为11个月，而在30例胃癌伴腹膜转移患者中，中位生存期为9个月；在28例结直肠癌伴腹膜转移者，中位生存期为13个月；在22例卵巢癌伴腹膜癌者，中位生存期为15个月；15例胰腺癌伴腹膜转移者，中位生存期为10个月；15例原发性腹膜癌者，中位生存期为14个月，均高于大量文献报道的晚期腹膜癌6个月的生存期，说明在经过HIPEC治疗后患者生存期明显延长；但目前国际上标准腹膜癌的治疗模式为CRS+HIPEC，与经过标准PC治疗模式的研究数据相比，本次研究的中位生存期相对较短，考虑本次研究中所有患者未行CRS术，仅行HIPEC治疗，降低了治疗效果所致；所以，在日后对于这类肿瘤患者，在评估患者能耐受CRS手术的前提下，尽可能的采用CRS+HIPEC疗法，使腹腔内的肿瘤病灶及肿瘤细胞减少，以期延长患者的生存期。23 2.2HIPEC治疗PC近期疗效2.2.1HIPEC对KPS影响随着现代医学的发展，评价人们的健康状态除了用发病率、死亡率和生存率表示外，生活质量亦是评价人们健康与否的一个指标，尤其对于恶性肿瘤患者，在生存期较短的情况下，提高患者的生活质量是医生治疗疾病的一个重要目标之一；本研究中生活质量的改变是观察治疗后近期疗效的一个重要指标，采用ECOG提出的KPS评分标准，通过比较治疗前后KPS评分的变化体现生活质量的变化，选择KPS评分的原因在于KPS作为世界性检测工具，它对患有终末期疾病的患者生存质量的评价更为准确，优于QOL及ECOG评分[24]。具有操作快速、简单的优势，虽KPS评分应用最为广泛，但亦有其不足之处，比如KPS评分不能取代生活质量，因为KPS并没有囊括患者的其它方面的状况，比如心理因素、社会因素等；从本次研究可以看出，因为有少量患者在行HIPEC治疗前KPS评分较高，但治疗后KPS评分逐渐下降，并在短期内死亡，说明不能完全用KPS评估患者生存期，因为病情的变化迅速，KPS亦可能快速转变；但在生活质量方面，KPS扮演着重要的角色。本研究结果显示在经过HIPEC治疗后2周KPS评分较治疗前KPS评分显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），考虑病人在经过HIPEC治疗后腹水减少、腹胀程度降低、精神状态好转，食欲、体重增加等方面有关，说明HIPEC治疗能改善近期的KPS评分，即在改善晚期PC患者的生活质量方面疗效较好；虽然本次研究中整体治疗后KPS较治疗前高，但有个别病人在行HIPEC治疗后从高的KPS评分迅速下降，并在短期内（最短1个月）出现死亡，考虑HIPEC术对患者的打击，导致机体免疫力迅速下降，恶性肿瘤迅猛发展，出现肿瘤晚期恶病质状态，最后因呼吸循环衰竭；从此可以说明在HIPEC治疗时要注意在抗肿瘤的时需要提高患者免疫力，以期延长患者生存期。2.2.2腹胀程度对于晚期腹膜癌的患者而言，腹腔内肿瘤、各种原因导致的腹水、胃肠道胀气等原因均可产生腹胀感，这些症状和体征均会患者生活质量下降，故此作为评价患者生活质量的另一指标；本次研究中所有患者均有不同程度的腹水，针对腹24 水患者，腹水在短期内迅速增长的患者而言，腹胀感明显，对于慢性增长性腹水患者而言，由于机体逐渐适应腹水的状态，腹围缓慢增加，腹胀感可较轻，但大多有不同程度的腹胀；腹胀作为一种主观上的感觉，严重影响患者的生活质量，所有在本次研究中通过观察经过HIPEC治疗后2周腹胀程度的变化，评估HIPEC近期疗效。本次研究结果显示经过HIPEC治疗后2周腹胀评分较治疗前腹胀评分有所降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），考虑此结果与经过HIPEC治疗后腹水减少、腹腔内肿瘤减小等有关，无论如何，均说明HIPEC能减轻晚期PC患者腹胀感，从而改善生活质量。2.2.3HIPEC治疗恶性腹水疗效本次研究结果显示，经过HIPEC治疗后110例患者中，腹水完全缓解率为65.5%，腹水部分缓解率为25.5%，腹水稳定率3.6%，腹水进展率为5.4%，由以上研究数据可知，在临床有效率为(CR例数+PR例数)/总例数的标准下，得出的临床总有效率高达90.9%，说明近期临床效果非常满意；考虑到恶性腹水常见于晚期的恶性肿瘤发展至脏层或壁层腹膜病变所致，具有量大、顽固、反复出现的特点，大量积液时，影响患者呼吸功能则会出现胸闷、呼吸困难，影响消化功能，则会出现食欲减退、腹痛、腹胀、电解质紊乱等不适[25,26]，影响预后并降低生活质量；恶性腹水形成的原因与多种因素有关，大致可归纳为以下几条[26]：(1)晚期恶性肿瘤患者大多呈现出恶病质状态，食欲较差蛋白摄入不足以及疾病消耗过多，导致体内蛋白含量低下，从而使血浆胶体渗透压降低，人体中的水分滞留于腹腔中导致循环血量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，水钠潴留，加重腹水；(2)癌细胞阻塞淋巴管湿淋巴回流受阻；(3)肿瘤呈浸润性生长，突破肠壁或浸润腹膜，使血管内皮细胞受损，通透性增加；(4)血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)等因子在腹水的形成中起到重要作用；(5)当肿瘤生长到压迫门静脉或下腔静脉，使静脉回流受阻，而形成腹水[27]；关于HIPEC治疗恶性腹水疗效，李丹丹等[5]通过临床观察HIPEC治疗51例恶性腹水者，有效率达85%，高于静脉化疗及常温灌注者；吴印兵、巴明臣等[28]研究观察HIPEC治疗23例恶性腹水者，临床有效率为100%。从恶性腹水的产生原因来看，本研究治疗恶性腹水的疗效较好，考虑在经过25 HIPEC治疗温热效应及机械冲洗作用杀灭腹腔内游离癌细胞和微小的转移病灶，甚至减小腹膜上癌结节，或者抑制了肿瘤因子如VEGF、基质金属蛋白酶的生成，使腹腔内癌细胞减少所致，并且临床有研究使用抑制肿瘤相关生物因子的办法来治疗恶性腹水，并取得一定的疗效。2.2.4肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125变化临床上常将肿瘤标志物是作为疾病筛查或恶性肿瘤患者术后复查或监测治疗反应的一项基本的血液检查，标本采取简单易行，对人体无损害，且肿瘤标志物是由肿瘤细胞产生或在肿瘤的刺激下而产生的物质，与肿瘤密切相关；本研究仅采用CEA、Ca19-9、Ca125联合监测以反应HIPEC治疗效果，原因在于相关专家共识明确提出在关于CRS+HIPEC治疗腹膜癌疗效评价指标，检测肿瘤标志物时，首选CEA+CA19-9+CA125联合检测，其治疗前后的结果可用来评估经过HIPEC治疗后你的近期疗效；评估肿瘤的侵袭程度时可用CEA辅助判断，评估腹水中原发灶癌细胞的增生活性首选Ca19-9辅助判断，评估腹水形成和腹膜癌肿瘤负荷程度首选Ca125辅助判断[2]。而这三种肿瘤标志物对不同肿瘤特异性及敏感性又有所差别；CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，在检测结直肠癌术后复发转移方面，CEA敏感性为58%-89%，特异性为75%-98%，并且CEA的升高需要注意有无肝脏转移，Ca19-9是从人结肠癌细胞株中提取的一种糖蛋白，主要存在于胃肠和胰腺的上皮，有研究表明，在结直肠癌术后Ca19-9的升高有可能提示腹膜种植转移的可能性，并且建议在术后1-2周后检测指标水平[29]；并且有临床研究表明癌胚抗原和CA19-9联合检测是识别Ⅳ期胃癌有无腹膜转移及其严重性的重要指标，对Ⅳ期胃癌的诊断与估计预后有非常重要的意义[30]。本次研究结果显示，经过HIPEC治疗后患者的肿瘤标志物由不同程度的下降，治疗前后差异具有统计学意义(P＜0.05)；由于部分PC患者肿瘤标志物在正常范围内，经HIPEC治疗后结果有升高、下降和稳定，所以标准差数值较大，变化幅度大；考虑到不同病种CEA、Ca19-9、Ca125的敏感性和特异性不同致下降程度不同，但三者均值均下降则提示晚期腹膜癌的患者在经过HIPEC治疗后恶性肿瘤的肿瘤标志物下降，考虑与治疗后整体癌细胞减少，肿瘤的侵袭力减弱，腹膜上癌结节病灶减小或消失，腹水减少或腹水中原发灶的癌细胞增生活性减弱等方面有关，充分说明HIPEC治疗有效。26 2.2.5其它观察指标在评估HIPEC治疗的近期疗效方面，有研究者比较治疗前后（第一次和第三次）腹水脱落细胞学检查癌细胞的数目变化，研究结果表明，治疗后的脱落细胞的数目较治疗前明显减少，说明治疗有效；亦有通过比较治疗前后1个月的实体瘤影像学的变化评估治疗效果，评价标准参照WHO标准疗效评价；亦有研究表示可以统计患者临床受益反应评判疗效，即通过比较治疗前后的疼痛变化，止痛药药物用量变化等方面[31]；所以本次研究中观察指标少削弱了HIPEC是重要的辅助治疗晚期腹膜癌患者的说服力，成为此次研究的不足之处。2.3HIPEC治疗安全性2.3.1治疗过程中生命体征HIPEC一直秉承精准控温、精准定位和精准清除三大理念，以达到在理论及技术上的精准化及规范化，所以治疗过程相对安全；以首次HIPEC至末次完成后24小时为时间窗，巴明臣等[32]通过研究观察20例患者在治疗温度43℃，时间1h,灌注速度500mL/min时行HIPEC治疗，结果显示除了体温轻微升高，对其他各重要生命体征无明显影响；吴印兵等[28]通过观察腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水时生命体征的变化，结果显示在治疗的过程中生命体征无明显影响；由于本次研究中所有患者第一次HIPEC治疗时在全麻下进行，考虑到麻醉药对生命体征有影响，所以本次研究统计的生命体征的数据均在病房里清醒状态下进行，治疗前常规肌肉注射盐酸异丙嗪25mg+盐酸哌替啶注射液50mg镇静镇痛以增加患者耐受力；所有患者治疗期间不同时间点监测患者体表温度、心率、血压、呼吸稍升高，但均在正常范围内波动，且波动幅度较小；至于血氧饱和度，由于在治疗时予低流量持续氧气吸入，所以亦无明显变化；总的来说，HIPEC治疗过程中对生命体征无明显影响，安全可行。2.3.2不良反应及并发症由于HIPEC治疗是将化疗药物及灌注液的混悬液在腹腔内内循环灌注，所以有可能会出现化疗毒副反应；朱红军等[33]研究表明HIPEC组腹胀和肌酐升高的发生率高于全身静脉化疗组(p＜0.05)，且腹胀及肌酐升高的程度均为I-II级，经对症处理后恢复正常；李娜等[34]通过观察腹腔热灌注化疗治疗胃肠道肿瘤恶性27 腹腔积液的疗效时，结果显示其不良反应仅有轻度的恶心呕吐、腹痛，经对症处理后缓解，I、II度骨髓抑制，无Ⅲ、Ⅳ度毒性；本次研究中所有患者未出现骨髓抑制不良反应，仅18例患者出现暂时性的腹胀、腹痛，恶心呕吐，且均为I、II级，无严重毒副作用；关于腹痛腹胀，考虑除了化疗药物的毒副作用，还有可能与胃肠功能恢复过程中所致，或与小肠复位及有关，或是因灌注液充盈整个腹腔，使腹腔内压力过高所致；所有患者经对症处理后缓解，未出现持续性腹痛并且难控制的病例；HIPEC化疗毒副反应轻微，考虑腹腔内化疗时腹膜屏障的存在，且大部分化疗药物在经门静脉吸收入肝脏代谢解毒后才进入血液系统中，所以对全身各系统的毒副作用较小[35]。关于本次研究HIPEC治疗后出现的并发症，其中有15例患者在结束第三次腹腔热灌注时出现低蛋白血症，考虑在行HIPEC时腹水放出，使腹水中的白蛋白流失有关，故抽液放腹水均可能出现此并发症，经补充人血白蛋白后缓解；10例患者出现电解质紊乱，主要为低钾、低钠，考虑本次研究灌注液选的是灭菌注射用水，在循环灌注时离子交换，并随腹水流出而流失有关，所有患者在经过口服或静脉补充后恢复正常；5例出现肠梗阻，其中1例通过手术解除梗阻，其余经保守治疗后缓解，考虑在行HIPEC过程中，部分病人高温状态下肠管充血水肿，或腹腔内炎症，使肠动力障碍，肠粘连形成[36]；或者因引流管随体位的变化而移位，可能压住肠管，肠蠕动减弱使本已有炎症的肠管形成粘连，最终形成肠梗阻；其中1例出现戳孔处转移，考虑在置入戳卡置管时，由于第一个戳卡无腹腔镜引导下进行，伤及腹膜上的癌结节，导致癌细胞种植在损伤的组织处，另一个原因可能是由于腹腔积液导致腹腔内压力较高，当置管后积液向体表渗漏，积液中的癌细胞直接种植在戳卡处；另外，有部分临床报道称在行HIPEC过程中出现腹腔脏器灼伤、肠穿孔、吻合口瘘、化学性腹膜炎、灌注导管堵塞或滑脱等，但发生率均较小，所以整个治疗目前相对安全，但仍希望在治疗过程中，继续完善HIPEC技术，使不良反应及相关并发症降到最低，提高患者的生存期。3.HIPEC治疗PC的基础研究3.1PC形成机制原发性腹膜癌是发于腹膜间皮的恶性肿瘤，散在分布在腹膜上，临床少见，其临床为典型腹膜癌表现，其中包括恶性腹水、腹胀等，其生物学行为与晚期卵28 巢癌相似[37]，故在治疗用药时可参考卵巢癌的化疗方案，此处不作详细论述，主要讨论继发性腹膜癌；继发性腹膜癌是临床上常见的一类疾病，多继发于腹盆腔恶性肿瘤的，对于其发生机制，目前广泛认可19世纪末Stephenpaget提出的“种子-土壤”学说，即在腹盆腔恶性肿瘤处于进展期时，呈浸润性生长的恶性肿瘤肿瘤逐渐呈浸润性生长并突破浆膜层，癌细胞从肿瘤组织中脱离形成FCC，并不是每个FCC会发生种植转移，是否形成腹膜种植转移与浆膜层受侵犯的受侵的面积成正比，此外，不同肿瘤的生物学特性有所差异，其形成腹膜转移的几率亦有所不同[38]；此外，在手术过程中，切除肿瘤时癌细胞脱落进入手术受损的血管、淋巴管，随着血液系统和淋巴系统的循环，不仅吸收其养分，逐渐长大，并随之转运到其它脏器，到达腹膜则形成PC；切缘处癌细胞落入腹腔及手术无法切除或肉眼不可见残留的微小癌灶均是形成PC的“种子”；而人体的微环境则成为“种子”生长的“土壤”，Luzzi等研究发现，尽管90%的肿瘤转移细胞可从原发灶脱落，但实际到达转移处却不到2%，最终形成转移灶的肿瘤细胞仅0.02%[39]，故肿瘤细胞与微环境之间相互作用，并决定是否形成PC；尤其当手术过程中造成腹膜受损致间皮下组织暴露在外时，则形成适合肿瘤生长、增殖的“土壤”；或者手术区域内由于损伤形成的纤维样渗出物包裹游离癌细胞，使其免受机体免疫细胞的消灭；或因为手术打击导致患者机体功能代谢紊乱，自身免疫力下降导致机体免疫细胞清除癌呈细胞的能力减弱，从而导致癌细胞繁殖形成PC。3.2HIPEC治疗PC理论基础HIPEC治疗PC是综合利用腹腔内化疗、热疗、机械冲洗及热化疗的协同作用的优势进行的治疗；腹腔内化疗使腹腔内肿瘤直接浸润在高浓度的化疗药物中，充分发挥出抗癌药物的药力；由于腹膜屏障的存在，可使腹腔内化疗药物长时间留在腹腔，仅少量的化疗药物经门静脉系统吸收入血，并且吸收入学的药物现在肝脏中代谢后才进入循环系统，这个过程不见减轻化疗药物对全身的毒副反应，提高了药物的最大耐受量，增加疗效，而且经过肝脏代谢的化疗药物还有预防或者杀灭肝脏上或门静脉上的微小癌灶的作用[40]；YonemuraY[41]等研究表明，腹腔浓度是血浆中的73倍，约在给药后1～1.5h达到血浆最大浓度，腹腔液体排出后仍有65％留在体内以清除癌细胞和微小癌灶，防止PC形成。热疗的优势体现在不仅能杀灭癌细胞，并且对部分化疗药物起到增敏的作29 用；具体表现在：(1)热疗能使细胞骨架损伤，改变细胞膜的通透性，使化疗药物更易进入细胞内，即化疗药物的渗透性，使药物的渗透深度从1-2mm加深至5mm；(2)可长时间抑制DNA、RNA合成，使细胞内蛋白质变性；(3)增强凋亡基因的表达，促进肿瘤细胞的凋亡；(4)减慢肿瘤组织血流，形成瘤内血栓，散热减少，使肿瘤组织内的温度可高于正常组织5-10℃，且肿瘤组织内无氧代谢，导致酸性代谢产物蓄积，增加热疗杀灭癌细胞的作用[42-45]；(5)超氧化物及自由基的形成，提高热休克蛋白的表达，促使机体免疫增强；在HIPEC治疗时精准控温，系统测温精度≤±0.1℃，控温精度≤±0.5℃，温度设定在43℃，此温度为正常组织细胞和恶性肿瘤细胞发生不可逆损害的临界温度，Teicher[46]研究表明：在相同的时间、浓度条件下丝裂霉素C抗肿瘤活性43℃是37℃时的40倍；充分体现热疗和化疗之间有协同作用，增强杀灭癌细胞的效果。HIPEC时循环灌注起到对腹腔内FCC及腹膜转移灶起到机械性冲刷作用，减少或清除癌细胞，并可使术野中渗出的并包裹癌细胞的纤维蛋白无法形成保护膜，有利于癌细胞裸露并被机体免疫活性细胞消灭。3.3HIPEC治疗化疗药物的选择理论上讲，HIPEC治疗为达到理想的治疗效果，除了精确控制温度、持续循环灌注外，还需要选择合适的化疗药物；所谓合适的化疗药物需依据肿瘤的组织学类型选择，由于抗肿瘤药物穿透组织的深度有限，所以选择对肿瘤组织穿透性力强的药物，在热疗的协同作用下可增加穿透深度，临床上运用最多的与热疗有协同作用的药物有5-氟尿嘧啶、紫杉醇等；研究表明[47]，由于细胞在增殖的过程中细胞周期S期是DNA合成的时期，故可通过药物阻断S期的DNA合成而阻止细胞增殖，从而达到杀灭细胞的作用；故可选择与细胞周期相关的化疗药物以抗癌，目前顺铂是临床上常用的细胞周期药物；尽管存在腹膜屏障，在选择药物时仍需要选择对分子量大、水溶性好、腹膜渗透性低等优点的药物，如此可使腹腔内长时间保持高浓度的化疗药物，从而杀灭癌细胞，且由于进入血液循环的药物较少，毒副作用小。顺铂是目前HIPEC治疗临床上应用最广泛的抗癌药物，在腹腔热灌注时不易透过腹膜屏障，研究表明[48]，在研究众多细胞毒性药物及生物药物为，在进行腹腔内给药后，对其安全性及药动学进行评价，结果显示，以腹腔内浓度-时间30 曲线下面积为全身给药的倍数表示，顺铂或卡铂可提高20倍，紫杉醇则高达1000倍。由于目前HIPEC治疗时在选择化疗药物方面缺乏统一的标准，故本次研究中在选择化疗药物时参考腹膜癌的原发病灶，例如晚期卵巢癌标准化疗方案为紫杉醇联合铂类，胃癌的化疗多以5-氟尿嘧啶为主，结直肠癌的化疗药物有5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、依立替康等；胰腺癌的化疗药物一般为5-氟尿嘧啶、吉西他滨等，原发性腹膜癌的化疗药物尚不规范，但考虑到本病的生物学行为与卵巢癌相似，故化疗参考卵巢癌的化疗方案；除了考虑原发病灶，还需参考既往化疗过的患者对药物的敏感程度；本次研究HIPEC治疗时均为单药化疗，且三次化疗药物相同，在治疗时具体治疗剂量参照静脉化疗剂量。3.4HIPEC治疗灌注液的选择由于HIPEC治疗过程中需要大量的灌注液在腹腔内循环灌注，临床上在进行治疗时常用的灌注介质包括生理盐水、林格溶液、5%葡萄糖注射液、灭菌注射用水、蒸馏水、等，但各有优缺点；比如对于生理盐水及林格溶液而言，两者均是等渗等张溶液，分子物质不会因渗透压的差异而流动，术后发生电解质紊乱的几率相对较小，不良反应有由于温热效应使术后组织发生水肿；而对于5%葡萄糖溶液属于等渗、低张的溶液，在治疗时除了会发生组织水肿，还有可能会出现高血糖的风险，需要在术中定时监测血糖变化；灭菌注射用水或蒸馏水作为低渗溶液灌注介质在治疗时，由于肿瘤细胞的渗透压高于灌注介质，所以肿瘤细胞会吸水而肿胀，直至破裂坏死，此外，有研究表明，低渗溶液还会促进化疗药物与癌细胞的结合，增强化疗药物的抗癌作用，促进肿瘤细胞的死亡[49]，但其不良反应则会因低渗，细胞内的离子物质通过自有扩散至腹腔内，术后可能会出现电解质紊乱及组织的水肿；本次研究所有病例在治疗时均采用灭菌注射用水，采用其更好的杀灭癌细胞之效，但研究中亦出现了电解质紊乱的不良反应，虽术后经过对症处理后均缓解，但在日后治疗过程中，可以常规补充电解质，预防电解质失衡，使治疗安全有效的进行。二、中医对腹膜癌及癌性腹水的认识1.中医对腹膜癌的认识31 中医对腹膜癌的相关文献及研究探讨较少，对于转移性腹膜癌，中医认为是原发肿瘤病灶在疾病发展过程中传变所致[50]，将其与原发性腹膜癌均可归属“癌病”范畴；中医认为癌病的发生因正气不足，加上外感和内伤等因素使机体脏腑功能失调，影响气血津液的输布及运行，导致病理因素如气滞、血瘀、痰结、湿浊、热毒等的产生，病理因素之间相互作用及影响，日久则在五脏六腑、四肢百骸形成有形肿块[51]；张贵才等认为内、外致病因素的作用引起气滞、血瘀、痰凝、湿聚、热毒内蕴等病理变化，未及时调整，造成肿瘤的发生[52]；孙桂枝教授提出“脏六腑皆能化火生毒说”及“内生之邪郁滞化火说”[53]；胡凯文等认为脾胃功能受损，运化失常，不能清气、人体的精微物质与秽浊之物相互交织，作用于正常组织，久之则正常组织就会变异形成肿瘤[54]。国医大师周仲英教授主张恶性肿瘤瘀热相搏证，认为肿瘤与瘀、热密切相关，在肿瘤晚期，瘀热壅胜，作用于人体，伤及正气，导致脏腑功能衰竭，甚至可能出现器质性伤害，热邪伤阴，气阴耗伤，不容则痛，瘀热之邪盛，随人体经络气血运行，有可能出现远处转移等表现[55]；总的来说，在疾病的初期，机体抵抗力尚可，虽有正气虚损，但在疾的发生发展过程中占据次要矛盾的位置，主要矛盾是以气、血、痰、湿、热毒等形成的邪实为主；中晚期，由于正邪斗争过程中，伤及人体正气，耗伤人体气血津液，形成气血阴阳的亏损，邪气愈盛；整个病理性质总属正虚邪实，邪盛正衰，故治疗癌病的基本原则是扶助正气辅以抗癌；但不同部位的癌病其病机、治法又各有特点，需四诊合参，辩证论治；无论是原发性还是继发性腹膜癌患者，均会出现不同程度的癌性腹水，除此之外，腹膜恶性间皮瘤及腹膜假性粘液腺瘤在临床上无特异性表现，大多是以腹胀、恶性腹水等为主要临床表现；目前关于中医药治疗癌性腹水的研究较多，治疗方法亦较大，且在临床上均能取得良好的效果。2.中医对癌性腹水的认识癌性腹水目前大多将其归属祖国医学“鼓胀”范畴，《灵枢.水胀》篇记载了鼓胀详细临床表现，即腹部胀满并变大，皮肤变黄，腹壁的静脉显露；在鼓胀的病因中包括病后续发，且喻嘉言《医门法律.胀病论》明确提出癥瘕、痞块、积块等日久可形成鼓胀，这些因素是形成腹胀的根本，符合目前恶性肿瘤晚期致恶性腹水的表现；喻嘉言亦明确表示腹部胀满，形成腹水的原因不外乎气滞、血瘀、水湿，且病理因素之间相互作用影响；但随着现代中医的研究，在古代医家研究32 的基础上，对恶性腹水的病因病机有了进一步的认识，即认为恶性产生的主要原因是癌毒传舍，全身表现以虚为主，可表现为气虚、阳虚或阴虚，局部以邪实为主，古代医家认为人体是一个有机整体，在治疗方面以全身辩证论治为主，而现代中医在治疗恶性腹水则更重视局部辩证，并辅以全身整体调节；所以在治疗方面除了口服中药，还形成了中药外敷、中药或中成药腹腔灌注等特色治疗恶性腹水的方法，并取得理想的效果。中医治疗癌性腹水，常见的证型有气滞湿阻证、瘀结水留证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证；气滞湿阻者临床多表现为腹胀按之不坚，胁下胀满，嗳气后稍缓解，舌脉多表现为苔薄白，脉弦，治以疏肝理气，运脾化湿，选方柴胡疏肝散加减；瘀结水留者多表现为胁下癥结痛如针刺，面色晦暗黧黑，舌脉表现为舌质紫黯或有紫斑，脉细涩，治以活血化瘀，行气利水，选方调营饮加减；脾肾阳虚者则多表现为腹大胀满，形似蛙腹，面色苍黄或白，神倦怯寒，肢冷浮肿，舌体胖，质紫，苔淡白，脉沉细无力，治以温补脾肾，化气利水，选方附子理苓汤加减或济生肾气丸加减；肝肾阴虚者，临床上多表现为腹大胀满，面色晦暗，口干舌燥，心烦失眠，舌质红绛少津，苔少或光剥，脉弦细数，选方六味地黄丸合一贯煎加减[51]。临床上具体治疗方药需辩证论治，经过一定的疗程，方可取得远期和近期疗效。中医药治疗恶性腹水有一定优势，吴荻等观察消水汤治疗原发性肝癌腹水脾虚湿困证的临床疗效及实验研究，运用中药组在腹水减少和生存期延长方面均高于未使用中药组[56]；袁海燕等观察口服千金鲤鱼汤治疗癌性胸腹水总有效率达93.33%[57]；此外，目前除了口服中药辅助治疗恶性腹水，亦有将中成药腹腔灌注的研究以改善恶性腹水，尤龙等应用中成药及化疗药物联合腹腔灌注治疗恶性腹水，结果显示成药与化疗药物联合腹腔灌注治疗有效率达95.1%，而无中成药组有效率73.2%[58]；朱伯扬等在多种中药制剂联合腹腔灌注治疗恶性腹水的临床研究中，多种中药制剂腹腔灌注治疗恶性腹水的有效率为77.8%[59]；李明辉等研究康莱特腹腔热灌注疗效，结果显示经过康莱特腹腔热灌注组可明显延缓进展期胃癌的疾病进展[60]；金军等研究观察华蟾素注射液腹腔热灌注治疗恶性腹水，结果显示使用华蟾素注射液腹腔热灌注可提高患者免疫力及生活质量，且对恶性腹水的有效率达73.91%[61]；由于鼓胀的病变部位主要在肝、脾，久则及肾，水33 为阴邪，易伤阳气，所以对于恶性腹水的常见证型为脾肾阳虚，基于这一理论，宋凤丽等研究温阳消水方外敷缓解癌性腹水，结果表明中药外敷在缓解癌性腹水与利尿剂效果相当，且无副作用[62]。本次研究中所有患者均未使用中药疗法辅助治疗，以免影响HIPEC治疗恶性腹水疗效结果；但临床上我们对58例不接受腹腔热灌注化疗的腹膜癌伴恶性腹水的患者，中医辨证论治予以中药口服治疗，在减少腹水量或控制腹水进一步发展方面总有效率达70%左右；总的来说，中医药是恶性肿瘤综合治疗中必不可少的组成部分，具有独特的优势；所以在日后的诊疗工作中，应将中医药诊疗技术联合HIPEC技术协同治疗恶性肿瘤及其并发的癌性腹水，提高治疗效果延长生存期及改善生活质量；比如在经过HIPEC治疗的同时，中医辨病与辩证相结合，给予扶正抗癌利水的中药口服，不仅可以起到整体调节作用，而且对于HIPEC过程中出现恶心呕吐等不良反应，中药在治疗这类并发症疗效佳，可以避免使用西药处理这些并发症时出现的不良反应；另外，在局部中医辩证论治给予中药外敷肚脐治疗，加强HIPEC治疗腹水效果；此外，有临床研究表明，康莱特可增强化疗药物疗效，可使化疗药物的用量减少[63]；所以对某些中成抗癌药如康莱特、华蟾素等腹腔热灌注化疗值得我们进一步去探索研究，充分利用中西医结合优势，以提高治疗效果。三、结论(1)HIPEC治疗晚期腹膜癌具有很好的疗效，能适当延长患者生存期；(2)HIPEC近期临床效果满意，能显著减少恶性腹水量，缓解腹胀，KPS评分升高，提高患者生存质量。(3)经过HIPEC治疗后肿瘤标志物CEA、Ca125、Ca19-9近期会有不同程度的下降，说明治疗有效；(4)精准HIPEC治疗是相对安全可行的，对患者的生命体征如体温、心率、血压、呼吸、血样饱和度影响不大，且基本上在正常范围内；(5)不良反应及并发症的发生率低，未出现骨髓抑制，且经过对症处理后即可缓解，临床安全可行；34 四、问题和展望由于目前的专家共识是“CRS+HIPEC”为治疗腹膜癌的标准模式，但考虑本研究患者均为晚期腹膜癌，即使行CRS术，不仅手术风险大，创伤较大，术后恢复时间延长，影响患者生活质量，且手术无法得到满意的肿瘤细胞减灭效果，所以降低了本研究治疗效果；所以在之后的临床工作中应争取实施CRS术，通过HIPEC术前实施新辅助化疗方案，以期腹膜上肿瘤负荷减小，使之变为可切除病灶，为CRS术创造可能，发挥出最大治疗效果。在疗效观察指标方面，选取的观察指标较少，且部分指标观察缺乏客观性，如KPS评分、腹胀评分，可能因主观因素影响研究结果；在观察指标评价时间方面，如腹水疗效评价是治疗后1个月的情况，肿瘤标记物亦是治疗后2周的变化，未观察经过HIPEC治疗后恶性腹水及肿瘤标志物CEA、Ca19-9、Ca125的远期疗效，比如恶性腹水无复发时间，以及经过HIPEC治疗后肿瘤标志物的变化趋势等。对于HIPEC治疗时化疗药物的选择和化疗药物剂量、联合用药目前缺乏统一的标准，临床仍属于探索阶段，期待更加深入的研究，规范HIPEC的用药，发挥出HIPEC最大疗效。中医药在治疗腹膜癌及恶性腹水有独特的优势，在之后的临床工作中可以将精准腹腔热灌注化疗治疗后，辅以中药，实现中西医结合治疗，以期提高治疗效果，改善生活质量及延长生存期。本研究样本数量相对较少，有可能使研究结果信服力减弱，因此有望在今后针对腹膜癌不同方面，如转移不同时期、不同程度开展更多更大规模的临床研究，获得更多临床证据，规范并统一腹膜癌治疗方案及标准，造福更多的恶性肿瘤患者。35 致谢首先感谢我的导师王绍明主任医师三年来对我的辛勤培养，感谢王老师在生活、学习、工作上给予的极大地关心、支持和鼓励！导师渊博的专业知识，严谨的科学态度和正直的为人品格深深感化着我，也将不断的激励着我；本文从选题、查找资料、方案设计到论文完成，自始至终得到导师的悉心指导；值论文完成之际，在此向我的导师表示崇高的敬意和衷心的感谢！感谢林伟老师、蒋益泽老师、李力老师、王敏老师、冯阳老师、杜志成老师、来代莉老师等在临床上及论文写作过程中给我的帮助，谢谢三年的辛勤栽培，谢谢你们在教学的同时更多的是传授我做人的道理，谢谢三年来孜孜不倦的教诲！感谢我的家人，他们给了我巨大的鼓励和支持，让我能够顺利的完成学业，在未来的日子里，我一定会好好孝敬他们，报答他们！感谢答辩委员会主席、各位评委老师及秘书能在百忙之中参加我的论文答辩，以及他们付出的辛勤劳动，谢谢！感谢临床医学院三年来的培养和支持！36 参考文献[1]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2017,26(1):1-7[2]蔡国响,孟献珂,等.结直肠癌腹膜转移的多学科综合治疗[J].中国癌症杂志,2015,25(11):890-894[3]李雁,周云峰,等.细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识[J].中国肿瘤临床,2015,42(4):198-206[4]王金玲.腹腔热灌注化疗联合全身化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的临床观察[D].吉林大学,2009[5]李丹丹,米登海，等.腹腔灌注化疗治疗恶性腹水有效性和安全性的临床对照研究[J].甘肃医药,2015,34(3):168-173[6]闫向勇.化疗联合腹腔循环热灌注治疗对恶性肿瘤合并腹水疗效及安全性临床研究.第四军医大学[7]李雁.腹膜癌研究之我见[J].中国肿瘤临床,2012,39(22):1685-1686[8]YonemuraY,BandouE,KawamuraT,etal.Quantitativeprognosticindicatorsofperitonealdisseminationofgastriccancer[J].EurJSurgOncol,2006,32(6):602-606.[9]李兆申.胰腺癌早期诊断研究现状及展望[J].临床肝胆病杂志,2010,26(5):451-453.[10]楼文辉.局部晚期和转移性胰腺癌的综合治疗[J].上海医学,2010,33(11):992-994[11]SadeghiB，ArvieuxC，GlehenO，etal.Peritonealcarcinomatosisfromnon-gynecologicmalignancies：resultsoftheEVOCAPE1multicentricprospectivestudy[J].Cancer，2000，88（2）：358-363[12]MiDH，LiZ，YangKH，etal.Surgerycombinedwithintraoperativehyperthermicintraperitonealchemotherapy(IHIC)forgastriccancer：asystematicreviewandmetaanalysisofrandomisedcontrolledtrials[J].IntJHyperthermia，2013，29(2)：156-167.[13]YonemuraY，ElnemrA，EndouY，etal.Multidisciplinarytherapyfortreatmentofpatientswithperitonealcarcinomatosisfromgastriccancer[J].WorldJ37 GastrointestOncol，2010，2(2)：85-97.[14]FujimotoS，TakahashiM，MutouT，etal.Improvedmortalityrateofgastriccarcinomapatientswithperitonealcarcinomatosistreatedwithintraperitonealhyperthermicchemoperfusioncombinedwithsurgery[J].Cancer，1997，79(5)：884-891.[15]YangXJ，HuangCQ，SuoT，etal．Cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitonealchemotherapyimprovessurvivalofpatientswithperitonealcarcinomatosisfromgastriccancer：finalresultsofaphaseIIIrandomizedclinicaltrial［J］.AnnSurgOncol，2011，18（6）：1575－1581[16]FrankoJ,ShiQ,GoldmanCD,etal.Treatmentofcolorectalperitonealcarcinomatosiswithsystemicchemotherapy:apooledanalysisofnorthcentralcancertreatmentgroupphaseIIItrialsN9741andN9841[J].JClinOncol,2012,30(3):263-267.[17]YonemuraY,BandouE,KawamuraT,etal.Quantitativeprognosticindicatorsofperitonealdisseminationofgastriccancer[J].EurJSurgOncol,2006,32(6):602-606.[18]徐惠绵.胃肠癌腹膜转移的研究进展[J].中华结直肠疾病电子杂志,2015,(01):2-4[19]GomezPortillaA,CendoyaI,LopezdeTejadaI,etal.Peritonealcarcinomatosisofcolorectalorigin.Currenttreatment.Reviewandupdate[J].RevEspEnfermDig,2005,97(10):716-737[20]GlehenO,KwiatkowskiF,SugarbakerPH,etal.Cytoreductivesurgerycombinedwithperioperativeintraperitonealchemotherapyforthemanagementofperitonealcarcinomatosisfromcolorectalcancer:amulti-institutionalstudy[J].JClinOncol,2004,22(16):3284-3292[21]VerwaalVJ,vanRuthS,deBreeE,etal.Randomizedtrialofcyto⁃reductionandhyperthermicintraperitonealchemotherapyversussystemicchemotherapyandpalliativesurgeryinpatientswithperi⁃tonealcarcinomatosisofcolorectalcancer[J].JClinOncol,2003,21(20):3737-3743.[22]VerwaalVJ,BruinS,BootH,etal.8-yearfollow-upofrandom⁃izedtrial:cytoreductionandhyperthermicintraperitonealchemo⁃therapyversussystemic38 chemotherapyinpatientswithperitonealcarcinomatosisofcolorectalcancer[J].AnnSurgOncol,2008,15(9):2426-2432[23]W.JvanDriel,S.N.koole,J.H.Schagenvanleeuwen,H.W.R.Schreuder,etal.HyperthermicIntraperitonealChemotherapyinOvarianCancer.NEnglJMed.2018Jan18;378(3):230-240.doi:10.1056/NEJMoa1708618.[24]夏渭超.胃癌腹膜转移腹腔镜术后腹腔热灌注化疗的安全性及疗效.南方医科大学[25]孙翠芬,杨静华,董晓瑜,等.腹水中TB-AB、ADA和sCD44v6的检测及意义[J].现代肿瘤医学,2011,19(8):1608-1610．[26]徐衍,李平,陈娇,等.恶性腹水发生机制及中医药治疗概况[J].中医杂志,2011,52(14):1249-1252[27]张菲菲,金世柱等.恶性腹水的治疗新观点[J].胃肠病学和肝病学杂志,2017,26(4):476-478[28]吴印兵,巴明臣,等.持续循环腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水的临床应用初探[J].中国医学工程,2013,21(3):6-8[29]陈润强.围手术期CEA、Ca199及其比值对结直肠癌术后预后的价值.广西医科大学[30]王宗立.癌胚抗原和CA19-9联合检测对Ⅳ期胃癌腹膜转移的诊断价值[J].中国现代医生,2011,49(23):43-45[31]吴稚兵,吴侃,等.DF方案联合顺铂腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌的临床研究[J].科技导报,2014,32(30):50-58[32]巴明臣,崔中书，等.腹腔热灌注化疗对患者生命体征的影响[J].中国普通外科杂志,2011,19(4):450-452[33]朱红军,陈萍,等.腹腔热灌注化疗对进展期胃癌术后的疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2010,9(1):19-21[34]李娜,薄常文等.循环热灌注化疗与单纯灌注化疗治疗胃肠道肿瘤恶性腹腔积液的疗效比较[J].世界华人消化杂志,2013,21(33):3757-3761[35]柴成梁,王晓慧等.腹腔热灌注化疗治疗卵巢癌有效性和安全性的系统评价[J].中国循证医学杂志,2014,14(10):1247-125339 [36]王忠怡,王修玉等.术后早期炎性肠梗阻的临床诊治分析[J].中国医药指南,2016,14(22):186-187[37]娄越亮,王雁飞,等.原发性腹膜癌的诊断与治疗进展[J].中国肿瘤临床,2005,32(4):236-240[38]魏志刚,卿三华.腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌[J].世界华人消化杂志，2006,14(2):134-137[39]陈慧,渠景连,等.现代医学对恶性肿瘤转移相关机制的研究进展[J].中国中医药杂志,2014,39(15):2823-2828[40]池丽芬,李民驹等.顺铂腹腔热灌注化疗与其他用药方式药代动力学比较[J].实用肿瘤杂志,2000,15(3):179-181[41]YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．[42]闫向勇,刘文超.热疗在肿瘤治疗中的研究进展[J].世界中西医结合杂志,2014,9(2):213-216[43]王晓莉,孙瑞梅.肿瘤热疗的机理及临床研究[J].科技资讯,2016,25:181-182[44]康艳霞,张贺龙.肿瘤热疗机制的研究进展[J].现代肿瘤医学,2008,16(3):473-475[45]赵世俊,郭启勇.肿瘤热疗研究进展[J].国外医学临床放射学分册,2004,27(4):252-255[46]Teicheretal.Minocyclineasamodulatorofchemotherapyandhyperthermiainvitroandinvivo.CancerLett,1994,82(1):17-25.[47]魏素菊,田翠孟.热疗协同顺铂对MGC-803细胞增殖抑制作用及其机制的研究[J].实用肿瘤杂志,2011,26(1):37-40[48]余自成,叶慧珍.抗肿瘤药物的腹腔给药[J].国外医药(合成药生化药制剂分册),2002,23(3):155-158[49]王俞.崔书中等.细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗在恶性肿瘤治疗中的应用[J].实用医学杂志,2013,29(15):2574-2577[50]李琦仙.恶性肿瘤转移机制的中医理论探讨[51]周仲英等.中医内科学[M].北京:中国中医药出版社,2007.40 [52]张贵才,李艳.中医学关于肿瘤病因病机的认识[J].中医药临床杂志，2014,26(1):72-73[53]顾恪波,王逊,何立丽,等.孙桂芝教授从六气化火说探讨恶性肿瘤病因病机.中华中医药杂志,2013,28(3):709-711[54]胡凯文,卫月.恶性肿瘤的病因病机与防治策略.中华中医药杂志,2011,26(8):1683-168[55]周红光,陈海彬.周仲瑛教授从瘀热辨治恶性肿瘤的学术思想探讨[J].疑难杂病志，2015,9(5):381-384[56]吴荻,鲍万国等,消水汤治疗原发性肝癌腹水的临床及实验研究[J].中国中西医结合杂志,2005,25(12):1066-1069[57]袁海燕,张岩,洪大秋.千金鲤鱼汤治疗癌性胸腹水30例[J].实用中医内科杂志，2004,18(4):345[58]尤龙.中西药联合腹腔灌注治疗恶性腹腔积液41例临床观察[J].世界中医药,2008,3(6):336-337．[59]朱伯扬,张栋,张念华.多种中药制剂联合腹腔灌注治疗恶性腹水的临床研究[J].临床合理用药,2010,3(10):20-22．[60]李明辉,刘红波等.康莱特腹腔热灌注联合ＸＥＬＯＸ方案化疗治疗进展期胃癌的疗效观察[J].现代肿瘤医学,２０１７,25(2):266-269[61]金军,王敏等.华蟾素注射液腹腔热灌注治疗恶性腹水临床观察[J].新中医,2013,45(8):123-125[62]宋凤丽,朱旭等.温阳消水方治疗癌性腹水的临床观察及机制研究[J].中华中医药杂志,2016,31(4):1513-1516[63]孙雷.康莱特联合顺铂热灌注化疗治疗恶性腹腔积液的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2011,19(9):1820-1822.41 综述精准腹腔热灌注化疗治疗晚期腹膜癌的研究进展1.肿瘤流行病学恶性肿瘤是严重威胁人类健康和社会经济发展的重要疾病之一，近年来恶性肿瘤发病率在全球范围内总体呈现出增长的趋势；我国2013年新发恶性肿瘤病例约368.2万例，死亡病例222.9万例，全国恶性肿瘤发病率为270.59/10万，累积发病率（0-74岁）为21.6%；肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、女性乳腺癌、食管癌是我国主要的常见恶性肿瘤，约占全部肿瘤新发病例的66%；肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌是最主要的肿瘤死因，约占全部肿瘤死亡病例的70%[1]。2017年国家癌症中心最新统计数据表明中国居民累计患癌的风险为35%，肿瘤发病居前五位的是肿瘤依次为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，并且随着年龄的增长，中国男女发病率和死亡率逐渐上升，且不论是城市还是农村，肿瘤都是中国居民的主要死亡原因；甲状腺癌快速上升，而肺癌和消化系统癌症死亡率人仍排前；根据我国21个肿瘤登记中心2003-2005年间诊断的新发恶性肿瘤数据，我国恶性肿瘤总体的五年生存率为30.9%，男性五年生存率为26.6%，女性五年生存率为36.6%，常见恶性肿瘤中，乳腺癌的五年生存率最高为73.0%，肝癌的五年生存率最低，约10.1%，肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等中国常见的恶性肿瘤的五年生存率依次为16.1%、27.4%、20.9%、47.2%[2]；形成发病率和死亡率高的局面主要是由于肿瘤发生机制复杂，高危因素难以控制等原因，使肿瘤预防难，有效筛查技术少，早期诊断技术水平低等因素导致肿瘤发现时普遍较晚，大多处于进展期，容易形成腹膜种植转移，尤其是腹盆腔来源的恶性肿瘤，由于腹膜癌(PC)是恶性肿瘤演进过程中的终末阶段，所以患者常伴有不同程度的恶性腹水及其他并发症，严重影响患者生活质量；对于原发性腹膜癌、腹膜恶性间皮瘤、腹膜假粘液瘤，临床上虽少见，其临床表现大多以腹胀、恶性腹水等腹膜癌的表现为主；研究表明，一旦出现PC，病情发展快，临床预后差，中位生存期为6个月[3]。在所以寻找一种安全有效的治疗方法显得势在必行，而腹腔热灌注化疗(HIPEC)作为近年来新兴的一种预防和治疗PC辅助治疗手段，逐渐受到医生和患者的重视，其旨在尽可能的延长患者的生存期以及提高患者的生存质42 量。2.腹腔热灌注化疗的简述2.1腹腔热灌注化疗技术的发展HIPEC起源于肿瘤的热疗，1866年德国医生首先报道了一例经组织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的现象，1884年Bruns报道一例晚期黑色素瘤患者在感染丹毒后高热数日，肿瘤全退，并存活8年之久；WestmarkPercy等报道用热水灌注局部加温的方法治疗晚期宫颈癌并起到一定的姑息治疗疗效；20世纪60年代后人们开始用热疗与化疗相结合的方法治疗肿瘤[4]；1980年Spratt等人[5]首次报道腹腔热灌注化疗，自此之后国内外学者对此技术方法进行了不断的探索，从简单的灌注液加热后直接灌入方法，其方法和设备得到不断的创新和改进，逐步发展演变成为目前精准的腹腔热灌注治疗技术方法，即将含有化疗药物的灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，治疗时温度设定在43℃，温度设定在43℃，测温精度≤±0.1，控温精度≤±0.1，置管时采用交叉放置引流管的方法，使灌注液在腹腔内均匀分布并充满整个腹腔，不留治疗盲区；大容量灌注液持续循环灌注以达到清除腹腔内FCC及微小癌灶以达到治疗目的；精准腹腔热灌注化疗已成为预防或治疗腹膜癌或恶性腹水的重要手段；现如今，HIPEC已然成为相对成熟的临床运用技术，且荷兰癌症研究中心完成了三期前瞻性随机对照临床研究结直肠癌PC，新英格兰亦完成一项多中心、随机对照临床研究卵巢癌PC，且研究的数据结果证明HIPEC治疗的安全性及有效性。2.2腹腔热灌注治化疗治疗腹膜癌理论基础2.2.1PC形成机制关于转移性PC形成机制，大多数学者支持“种子-土壤”学说，即腹腔内游离癌细胞是形成PC的种子，其来源于[6]：(1)癌细胞浸透浆膜层直接脱落进入腹腔，其阳性率与浆膜受浸润面积及肿瘤生物学特征有关；(2)手术时标本切缘的癌细胞脱落或手术区域切断的血管、淋巴管内的癌细胞随血液和淋巴流入腹腔，尤其是在血管和淋巴管内的有癌栓形成者为甚；(3)术中未采取妥善隔离措施，脱落入肠腔的癌细胞随肠液经肠袢切断端流入肠腔；这些因素均可导致“种子”形成；43 其次，腹膜因各种原因受到损伤，使腹膜间皮下的结缔组织暴露，或术野内渗出的能包绕隔离癌细胞使之不易被免疫复合物清除的纤维蛋白凝固物等，则是“种子”得以生存的“土壤”。而原发性腹膜癌则是发生于腹膜间皮细胞上的恶性肿瘤，其生物学表现与卵巢癌类似。就腹膜的解剖特点而言，腹膜由三层结构所组成，一层由扁平状间皮细胞呈连续排列所构成的一道单层结构，另一层为间皮细胞下结组织，两层之间有一层基底膜将两层分隔，而结缔组织层包括间质细胞和胶原蛋白，透明质酸和蛋白聚糖组成的矩阵，细胞成分包括纤维细胞、周细胞、实质细胞和毛细血管。所以种植的过程一般可分为5步[7]：（1）游离的癌细胞进入腹腔后在重力、腹腔内脏运动、腹水流动等因素的影响遇到的第一表面即为腹膜最内层的间皮，间皮细在基底膜的支持下形成一单细胞层（2）癌细胞粘附到间皮转移链，此阶段可暂时阻止癌细胞运动到转移的最终点（3）肿瘤细胞穿透间皮单层细胞和基底膜，进入间皮下结缔组织（4）侵及下层的结缔组织为肿瘤增生提供支架，肿瘤间质间的作用导致转移灶沉积（5）诱导血管新生，维持肿瘤增长，保证转移灶的进一步生长。2.2.2HIPEC治疗PC机制HIPEC是利用精准控温、精准定位、精准清除来清除癌细胞，而精准恒温是利用生物热效应杀灭癌细胞，人体正常组织细胞能耐受47°持续1h，但癌细胞仅耐受43°持续1h，故43°称为恶性肿瘤发生不可逆损害的临界温度，亦被称为正常组织细胞和恶性肿瘤细胞发生不可逆损害的临界温度；机制为[8-11]:(1)在组织水平上抑制癌组织血管再生,使肿瘤细胞变性坏死;在细胞水平上破坏细胞的自稳机制,激活溶酶体破坏胞质和胞核并导致细胞凋亡;在分子水平上使癌细胞膜蛋白变性,干扰蛋白质、RNA和DNA合成，其中干扰DNA合成是通过抑制DNA复制、转录和修复必不可少的核基质介导的功能而实现；(2)热疗与化疗发挥协调抗肿瘤作用，该协同作用在43℃时明显增强，热效应可增强抗癌药物的渗透性，使药物的渗透深度从1-2mm加深至5mm，因为高温使癌细胞膜流动性增强，细胞膜及肿瘤血管通透性增强，有利于化疗药物的渗透剂吸收，热动力学效应能加快化疗药与癌细胞的结合，使药物活性大大增强，从而提高癌细胞对某些抗癌药物的反应率，化疗药物在加温的条件下，抗癌作用明显增强，热疗和化疗联合应44 用具有显著的协同作用；此外，高温可消除某些癌基因对细胞摄取和排泄化疗药物的调控能力，导致热疗后癌细胞内化疗药物排泄减少，蓄积浓度增加，同时抑制肿瘤细胞对化疗药物损伤的修复，改变肿瘤组织周边的血液循环，使化疗药物易于进入肿瘤组织；(3)通过持续的循环灌注，可对腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病灶起到机械性冲刷作用，从而清除腹膜内残留的癌细胞的微小病灶。且化疗药物的机械冲刷可使术野中渗出的纤维蛋白无法形成保护癌细胞的凝固物，有利于癌细胞被机体免疫活性细胞消灭〖12〗。2.2.3HIPEC治疗恶性腹水机制恶性腹水是腹腔恶性肿瘤晚期常见常见的并发症，日益增长的腹水使患者感到腹痛、腹胀，恶心呕吐、甚至影响呼吸等不适，严重降低了晚期肿瘤患者的生活质量，因此控制腹水快速生长或消除腹水是晚期肿瘤综合治疗中的重要措施。恶性腹水形成的机制复杂，其形成原因可归纳为以下几条[13]：(1)低蛋白血症；(2)膈下淋巴管被肿瘤细胞阻塞，增加淋巴液流体静压，使淋巴液回流受阻，从而导致水和蛋白吸收减少，潴留于腹腔；(3)肿瘤侵袭腹膜和肠壁，使血管内皮细胞受损，从而增加血管通透性，导致血液中的大分子物质渗出；(4)肿瘤相关生物因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属白蛋白酶（MMPs）等。VEGF家族包括VEGF-A、B、C、D及胎盘生长因子，其主要由肿瘤细胞和巨噬细胞分泌，其中VEGF-A是肿瘤血管生成中最重要的调控因子，VEGF-C和VEGF-D是肿瘤淋巴管生成中最重要的调控因子；有研究表明，肿瘤浸润或转移至胸腹膜后，VEGF水平的升高、肿瘤新生血管的生成以及血管通透性增加是浆膜腔内积液形成的重要机制；故目前应用血管生成抑制剂抑制肿瘤细胞已成为研究热点[14]。MMPs是一类离子依赖性的蛋白内切酶，研究表明，MMPs主要是通过影响内皮细胞增殖、迁移以及促血管生成因子或血管生成抑制因子的表达及释放来调控体内、体外血管生成[15]。HIPEC治疗腹水疗效甚好，考虑在分子治疗过程中出了对肿瘤细胞的杀灭，亦抑制了VEGF、MMPs的生成，从而使腹水减少。2.3HIPEC治疗PC模式HIPEC在治疗PC的标准模式为CRS+HIPEC，在进行CRS操作前需，目前45 根据，具体计算方法：PCI将腹部分成13个区，再结合每个区内病灶的大小（lesionLS）相加计分，测得所有侵犯腹膜的癌肿；LS计分需在分离所有粘连、显露全部脏层与壁层的腹膜表面后加以计算和测定；LS的评分为0-3分，以肉眼可见最大结节直径作为代表性评分对象；LS-0表示未发现种植病灶，LS-1表示种植灶直径≤0.5cm，LS-2表示种植灶直径0.5-5cm，LS-3表示种植灶直径>5.0cm或融合，原发肿瘤处或局部复发处因肯定能被切除而无需计算在内。若肿瘤结节融合成片或与脏器融合在一起，则直接计分为LS-3，即使薄片的融合也是如此。各区的LS分值累计所得即为PCI计分。对于可以行CRS术的患者而言，采用Jacquet和Sugarbaker等制定CC评分，评估CRS后残余肿瘤量，CC-0表示CRS后无肉眼可见瘤结节，术后残余癌灶直径<2.5mm用CC-1表示；残余癌灶直径介于2.5mm-2.5cm之间用CC-2表示，残余癌灶直径>2.5cm，或腹腔和盆腔内任何部位存在无法切除的病灶用CC-3表示，以残余癌灶直径不超过2.5mm被视为彻底的CRS。2.4HIPEC治疗时机选择对于胃癌、结直肠癌、胰腺癌等腹盆腔恶性肿瘤性手术治疗时，若发现以下情况，建议术中后术后早期行HIPEC治疗以预防腹膜转移,具体为：(1)在网膜或者靠近原发肿瘤的腹膜存在可与原发肿瘤同时切除的微小癌结节，直径≤1cm；(2)在原发肿瘤外存在可与原发肿瘤同时切除的转移结节；（3）原发肿瘤侵犯脏层腹膜或直接侵犯其他器官。在进行HIPEC治疗时，当原发肿瘤切除后，24h残留癌细胞增殖动力学发生变化，残留癌细胞进入增殖期，残留癌细胞3d后增殖速度减缓，l周后恢复到术前水平,因此，肿瘤细胞切除术后腹腔热灌注化疗要尽早开始，尽量在1周内完成[16]。可在术后直接放置腹腔热灌注管，术后第1天开始腹腔热灌注化疗，三次结束后拔出引流管。对于恶性肿瘤术后或未行手术者，发生腹膜转移而形成恶性腹水者，或是确诊为原发性腹膜癌、腹膜恶性间皮瘤、腹膜假粘液瘤等疾病时，强烈推荐HIPEC治疗，以消灭或减小腹膜上癌结节，减少腹水量，在延长患者生存期及提高患者生活质量方面有很好的疗效。3.结论HIPEC技术具有广阔的临床运用前景，它作为一项新兴的治疗晚期腹腔恶性肿瘤辅助治疗手段，大量的临床研究数据支持其安全性及有效性，并且国际46 PC大会已推荐HIPEC作为经过选择的结直肠癌PC患者的标准治疗方法，胃癌伴有PC的患者也有I级循证医学证据支持推荐HIPEC，但目前国内仅有少数中心将HIPEC视为有效的治疗手段，虽然临床上有许多数据支持腹腔热灌注化疗在治疗腹腔恶性肿瘤方面有一定的疗效，但因缺乏循证医学证据，仍有部分人对此技术保持怀疑的态度，所以临床上还需深入研究HIPEC在腹腔恶性肿瘤PC中的预防和治疗效果，相信随着基础和临床研究的深入，提供更多的临床研究来论证其是否有效，让人们更加明确其优越之处，HIPEC会取得更大的成就！47 参考文献[1]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2017,26(1):1-7[2]潘睿.中国慢性病前瞻性研究队列恶性肿瘤发病与死亡分析[D].南京医科大学,2017.[3]李雁,周云峰,等.细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共[J].中国肿瘤临床,2015,42(4):198-206[4]崔书中.腹腔热灌注化疗治疗胃癌恶性腹水的临床与基础研究[D].南方医科大学,2012.[5]SprattJS,AdcockRA,MuskovinM,eta1.clinicaldeliverysystemforintraperitonealhyperthermicchemotherapy[J].CancerRes,1980,40(2)：256-260.[6]魏志刚,卿三华.腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌[J].世界华人消化杂志，2006,14(2):134-137[7]阙艳红.腹膜病变的超声影像学研究[D].中国医科大学,2009.[8]腹腔热灌注化疗技术临床运用专家协作组.腹腔热灌注化疗技术临床运用专家共识2016版[J].中华胃肠外科杂志,2016:121-125[9]康艳霞，张贺龙，肿瘤热疗机制的研究进展[J].现代肿瘤医学，2008.03:473-475[10]赵世俊,郭启勇.肿瘤热疗研究进展[J].国外医学临床放射学分册，2004,7(3):252-255[11]张国胜,围手术期腹腔热灌注对进展期胃癌的疗效分析[J].中国现代普通外科进展,2013,11(8)：896-898[12]朱红军,陈萍,张丽莉,腹腔热灌注化疗对进展期胃癌术后的疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2010,12(3):19-21[13]徐衍,李平,陈娇,等.恶性腹水发生机制及中医药治疗概况[J].中医杂志,2011,52(14):1249-1252[14]贾琳.VEGF-A、B、C、D作为恶性浆膜腔积液诊断、预后及疗效预测标志物的研究[D].河北医科大学,2014[15]房长存,基质金属蛋白酶在血管生成中的作用机制研究[D].山东大学,2013[16]FisherB，GunduzN，SaferEA．Influenceoftheinterval48 betweenprimarytumorremovalandchemotherapyonkineticsandgrowthofmetastases[J].CancerRes，1983,43(4):1488-1492．49 附录1.抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO）50 51 在读期间公开发表的学术论文、专著及科研成果成果鉴定、颁奖部门及奖励序成果（论文、专著、获奖项目）本人署名类别、等级或发表刊物与出号名称次序版单位、时间1进展期胃癌的腹腔热灌注化疗治《世界最新医学信息文摘》第一作者疗研究2017年第68卷17期52
