COPD中医证候证素分布规律及肺肾气虚证与ACE基因SNP多态性(I_D)的相关性研究

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1、成都中医药大学（临床医学院）二0一八届博士研究生学位论文芪灯明目胶囊有效成分对高糖条件下Dll4/Notch-VEGF信号通路的调控作用及其抗血管生成机制的研究EffectiveofmaincomponentsofQidengmingmucapsuleonDll4/Notch-VEGFsignalingpathwayunderhigh-glucosestimulationinvitroanditsanti-angiogenicmechanism研究生姓名：高娜指导教师：段俊国学科专业：中医五官科学二○一八

2、年五月学位论文芪灯明目胶囊有效成分对高糖条件下Dll4/Notch-VEGF信号通路的调控作用及其抗血管生成机制的研究高娜指导教师姓名：段俊国申请学位级别：博士专业名称：中医五官科学论文提交时间：2018年3月论文答辩时间：2018年5月二○一八年五月成都中医药大学2018届博士学位论文前言糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy,DR）是由糖尿病所导致的视网膜损害，它作为糖尿病微血管病变是眼科领域研究重点，是医学领域亟待解决的致盲性眼病难题。DR的发病率随糖尿病发病率增高而随之增高。20

3、13年国家糖尿病联盟数据显示全世界糖尿病发病人群高达3.82亿，预计到2035将激增至5.92[1][2]亿。有资料显示，糖尿病患者十年内发生DR的患病率高达28.24%。中国是全国2型糖尿病患者最多的国家，随着糖尿病患者的增多，DR的患病率、致盲率也逐年升高，是目前工作年龄人群中居第一位的致盲性眼病。根据国家卫生计生委办公厅2017年发布的《糖尿病视网膜病变分级诊疗服务技术方案》显示，目前DR在我国罹患糖尿病的人群中患病率为24.7-37.5%，增殖性DR比例为3.3-7.4%，且病情随病程延长而加重；

4、同时，流行病学分析显示，我国DR、非增殖性DR与增殖性DR在总体人群中的发病率分别为1.3%、1.1%、0.1%，预计我国DR患者约为2700万人。为了提高糖尿病患者视觉质量和生活质量，需对该病尽早诊断、治疗。高血糖是糖尿病血管并发症发生的主要原因，它可以通过多种途径调节其不良反应。关于高糖血引起糖尿病血管并发症的可能机制包括PARP途径，糖基化终末产物（advancedglycationend-product，AGE）的堆积，蛋白激酶C(ProteinkinaseC,PKC)的激活、氧化应激等多种途径。

5、各种信号通路之间相互作用，到目前为止，这些机制还在不断探索之中，尚无统一定论。不过在这些机制中，内皮细胞的损伤处于核心部分，所以要防控高血糖所致的相关损伤，必须从内皮细胞的保护及内皮细胞相关细胞因子的调控着手。DR的早期组织学特征包括出血、微动脉瘤、毛细血管无灌注、周细胞死亡和毛细血管基底膜增厚，后期临床表现包括不规则血管扩张、迂曲的视网膜静脉[3]和明显的视网膜无灌注区，尤其在视网膜周边部和视盘处，这些也是视网膜缺[4]血和新生血管形成的主要原因。由于目前对该病病理生理学和细胞生物学观点众说纷纭，尚无统

6、一认识，关于该病的发病机制的研究仍在继续进行，临床治疗方面还缺乏对DR有效的、特异性的药物治疗。近年大量研究认为，眼内异常血[5][6]管形成与视网膜缺血关系密切，其发病机制与多种生长因子相关。缺血的视1成都中医药大学2018届博士学位论文网膜组织被认为诱导了生长因子生成和聚集，如促血管生成因子等，这些因子激发后续级联反应，诱导新生血管增生，后者在增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)中起主要作用。近年来对生长因子的研究焦点集中在以血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfact

7、or，VEGF）为代表的主要信号分子，这些生长[7][8][9][10]因子在DR的病程早期就参与病变损伤。各种生长因子，主要包括VEGF和PDGF等，其蛋白及蛋白肽，以及他们的mRNA在PDR患者的视网膜纤维增殖膜内表达增加。在某些病例中发现，VEGF和IGF-1的升高与新生血管活动性[11]密切相关。众所周知，血管形成是一个复杂的多步骤过程。它并不是单一信号因素作用的结果，而是多种血管生成因子在不同的环境下协同作用的结果。因此，尽管前期有大量的研究工作，但缺血、生长因子和新生血管形成的直接因果关系并没

8、有得到明确的证明。临床治疗DR的重点和难点在于防治视网膜新生血管。关于如何防治视网膜新生血管，是当前的医学研究热点。到目前为止，对DR的常规治疗方法包括激光治疗、手术治疗和药物治疗。如上所述，基于VEGF及相关细胞因子的信号通路是视网膜新生血管形成的主要路径。目前用于临床的抗VEGF药物有雷珠单抗（Ranibizumab，Lucentis）、贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）、阿普西伯（aflibercept，