基于计算药剂学下的藤黄酸—姜黄素纳米胶束研究

《基于计算药剂学下的藤黄酸—姜黄素纳米胶束研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、分类号：单位代码：10140密级：公开学号：4031532017硕士学位论文基于计算药剂学下的藤黄酸-姜黄素纳米胶束研究中文题目：StudyofGambogicacidandCurcuminMicelleSystemwithComputationalPharmaceuticsSimulation英文题目：论文作者：郭鸣睿指导教师：陈立江教授专业：药物化学完成时间：二○一八年五月申请辽宁大学硕士学位论文基于计算药剂学下的藤黄酸-姜黄素纳米胶束研究StudyofGambogicacidandCurcuminMicelleSystemwithComputat

2、ionalPharmaceutics作者：郭鸣睿指导教师：陈立江教授专业：药物化学答辩日期：2018年5月24日二○一八年五月·中国辽宁辽宁大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的。论文中取得的研究成果除加以标注的内容外，不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中进行了标注，并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文

3、的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权辽宁大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。同时授权中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国博士学位论文全文数据库》和《中国优秀硕士学位论文全文数据库》并通过网络向社会公众提供信息服务。学校须按照授权对学位论文进行管理，不得超越授权对学位论文进行任意处理。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）授权人签名：指导教师签名：日期：年月日

4、日期：年月日摘要摘要藤黄酸作为我国的一类新药，其抗癌活性已得到许多研究证实，但其具有一定的肝毒性和肾毒性，藤黄酸的毒副作用限制了其临床应用的发展。联合用药是目前常用的增强药物活性和降低药物毒副作用的手段之一。姜黄素作为一种本身具有抗癌活性的天然产物，研究发现其能增强许多抗癌药物的抗癌活性，同时姜黄素还具有治疗肝肾损伤的能力。藤黄酸与姜黄素的水溶性均较差，口服生物利用度低。纳米胶束是一种用于解决难溶性药物水溶性差的的新型药物剂型，其通过核壳结构增强药物的水溶性和稳定性，同时还能通过对胶束材料结构修饰赋予胶束不同特性。本课题设计将藤黄酸和姜黄素联合用药，通

5、过计算药剂学方法设计和筛选能够同时包载藤黄酸与姜黄素的具有优良载药能力与增溶性能的协同载药纳米胶束，用以降低藤黄酸的毒副作用、增强藤黄酸与姜黄素的抗癌活性、水溶性和生物利用度。本课题首先通过体外细胞存活率实验对藤黄酸和姜黄素之间的协同抗肿瘤活性进行考察，并通过联合指数和金正均Q值评价藤黄酸和姜黄素间的协同抗肿瘤作用。联合指数显示，部分浓度的藤黄酸和姜黄素联用组合能够对人肝癌细胞HepG2和SMMC-7721产生协同抗肿瘤作用，而所有浓度的藤黄酸和姜黄素的联用组合对人正常肝细胞LO2均为拮抗作用。金正均Q值显示，所有浓度的藤黄酸和姜黄素联用组合在人肝癌细

6、胞HepG2和SMMC-7721中均显示出协同抗肿瘤作用，而所有浓度的藤黄酸与姜黄素联用组合在人正常肝细胞LO2中均表现为拮抗或低协同作用。随后通过AnnexinV-FITC/PI试剂盒、活性氧检测试剂盒和WestenBlot方法探究了藤黄酸与姜黄素在HepG2中产生协同抗肿瘤作用的可能机制。结果表明，对比单独用药组，藤黄酸与姜黄素联合给药可显著增加HepG2细胞的凋亡率和坏死率、显著增加HepG2细胞内活性氧水平、显著增加HepG2内凋亡相关蛋白cleave-caspase-3的表达，在总AKT蛋白水平不变的情况下显著减少HepG2细胞内抗凋亡相关蛋

7、白pAKT的表达。本课题还通过计算机药剂学设计和筛选了能够同时包载藤黄酸与姜黄素的协同载药纳米胶束。通过汉森溶解度参数筛选胶束疏水段，结果显示藤黄酸与姜黄素的Flory-Huggins相互作用参数为0.19，相容性良好，优于聚己内酯和和聚乳酸与姜黄素I摘要的Flory-Huggins相互作用参数。随后通过分子动力学模拟研究三种胶束材料mPEG-藤黄酸、mPEG-PCL以及mPEG-PLA和药物的结合过程与自由结合能，结果表明三种胶束材料均能与药物形成胶束，mPEG-藤黄酸与药物的自由结合能相对于另两种胶束材料较强。计算机模拟显示以mPEG-藤黄酸包载姜

8、黄素制成的协同载药纳米胶束具有良好的载药能力与增溶作用。本课题随后合成了mPEG-藤黄酸并采用