基于crisprcas9系统的非酒精性脂肪性肝病脂质贮积机制研究

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1、分类号单位代码：密级：学号：博士学位论文中文论文题目：基于系统的非酒精性脂肪性■肝病脂质贮积机制研究—英文论文题目：申请人姓名王杰炜指导教师厉有名教授专业名称内科学（消化系病）研究方非酒精性脂肪性所在学院医学院论文提交日期基于系统的非酒精性脂肪性肝病脂质贮积机制研究论文作者签名：指导教师签名：论文评阅人评阅人评阅人评阅人评阅人答辩委员会主席：吕宾教授浙江省中医药大学附属第一医院委员许国强主任医师浙江大学医学院附属第一医院委员季峰主任医师浙江大学医学院附属第一医院委员李国雄教授杭州师范大学附属医院委员陈

2、建永主任医师杭州市红十字会医院委员答辩曰期：年月曰LipidaccumulationmechanisticstudiesofnonalcoholicfattyliverdiseasebasedonCRISPR/Cas9systemAuthor'ssignature:⑷：：：：：：：：：：：：浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其

3、他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月冲曰学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后适用本授权书）签字日期：年月外日签字日期：年月日浙江大学博士学位论文致谢

4、致谢本学位论文是在恩师厉有名教授的悉心指导下完成的。在论文即将完成之际，衷心感谢我的导师厉有名教授多年来对我孜孜不倦的教诲！厉教授渊博的知识、精湛的医术、高尚的医德、严谨的治学态度、豁达宽容的处世风范和求实创新的科研意识深深地影响着我，使我受益匪浅。他的人格魅力将永远激励我在今后的学习与工作中不畏困难、不惧辛苦、一往无前、努力拼搏！其次，感谢医学院张普民教授！张教授在技术攻关和课题实施过程中给予的指导和支持，是本论文研究工作能顺利完成的基础。张教授在料学研究中的执着和忘我精神，在学术上的远见卓识，将永

5、远激励我在科研的道路上不断学习、追求真理！感谢北京蛋白质组研究中心为我提供了一流的科研平台、浓厚的科研氛围和专业的科研团队，使我的研究工作能够事半功倍！感谢分子遗传组全体老师和同学，同甘共苦两年零两个月，为实验悲为实验喜，为科研而疯狂的日子，此生难感谢浙一医院消化内科的虞朝辉老师在实验和生活中给予的无微不至的关怀、指导和帮助，使我的研究工作能顺利完成！虞老师敏锐的科研意识、敬业的研究态度，将一直激励我对科研充满热情！感谢徐成富师兄、陈韶华师姐在实验和论文写作中给予的大力帮助！感谢丁洁霞、万星勇、陈达华

6、、洪赞同学的大力帮助！感谢参加论文评阅和答辩委员会的专家老师们为论文所作的指导和帮助！感谢所有关心和帮助过我的朋友们！最后，感谢我的父母和家人多年来默默的支持和鼓励！浙江大学博士学位论文中文摘要基于系统的非酒精性脂肪性肝病脂质贮积机制研究浙江大学医学院内科学（消化系病）博士研究生王杰炜导师厉有名教授中文摘要近年来，随着生活生平的提高和生活习惯的改变，非酒精性脂肪性肝病的患病率逐年井高，已成为全球性的公共卫生问题。的疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝硬化肝细胞肝癌等。的发生发展与肥胖、型糖尿病

7、、高血压等代谢性疾病关系密切，是遗传环境代谢应激相关性疾病，但其确切的发病机制并未明确。经典的“二次打击学说并不能完全解释的全部机制。的发生是肝细胞不断贮积脂质的过程，从肝细胞脂质贮积的分子机制入手，将为的发病机制研究提供新线索。肝细胞脂质贮积主要与脂质摄取、合成、分泌以及氧化清除相关。微囊蛋白是微囊的主要结构蛋白，也是一个多功能的信号蛋白。结合文献阅读和前期研究，我们推测的表达缺失可能通过增加脂肪酸摄取与合成，促进脂质贮积、介导炎症反应，加速的发生发展。我们利用小鼠和细胞模型，应用最新的基因编辑技术

8、系统以及重组慢病毒技术，干预表达。研究发现：的表达与肝脏脂助变性程度相关，的表达缺失，导致肝细胞脂肪变性加重、脂质忙积增加，脂质合成相关蛋白（、、表达上调，炎症因子表达增加，因此，可能是发生的保护因子。蛋白质的泛素化修饰与降解，是维护脂质贮积过程中相关蛋白正常功能和清浙江大学博士学位论文中文摘要除错误蛋白的重要途径。泛素连接酶通过决定泛素化的时间性和特异性，间接调控蛋白酶体介导的蛋白底物降解，调节脂质代谢，影响脂质贮积。由于连接酶既定了泛素化通路底物的特