脂联素与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

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1、脂联素与非酒精性脂肪性肝病的研究进展【关键词】脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是病理改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒的临床病理综合征，现已成为欧、美等西方国家慢性肝病的“第一大病种”，近年来，随着生活方式及饮食结构的改变，我国NAFLD的发病率也呈逐年上升趋势，NAFLD的疾病表现形式比较宽泛，从单纯脂肪肝到脂肪性肝炎(NASH)，最终发展为肝纤维化/肝硬化，甚至并发肝细胞癌。目前肝移植是终末期肝病的唯一治疗手段。因此，NAFLD已成为严重威胁着人类健康的慢性肝病之一，对NAFLD发病机制及防治策略的研究已经成为目前研究热点。脂联素(adiponectin)是目前发现

2、的唯一与血脂水平呈负相关脂肪代谢因子，参与肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗(IR)、动脉粥样硬化等多种疾病的病理生理过程，并在NAFLD发病中发挥一定作用。本文就近年对脂联素与NAFLD发病机制关系的研究进展作一综述。1脂联素及其受体脂联素是由脂肪细胞分泌的脂肪因子之一，其分泌无昼夜节律，正常情况下血浆含量为(5～30)μg/ml，约占总血浆蛋白量的0.01%[1]。与大多数激素一样，脂联素通过激活靶受体参与糖脂代谢、炎症的病理生理过程，同时亦具有胰岛素增敏、抗氧化应激和抗纤维化等作用。1.1分子结构及脂联素又称脂肪细胞补体相关蛋白30(Acrp30)，是一种胶原样的细胞因子，主要

3、由白色脂肪组织分泌，近年来发现棕色脂肪及肝细胞亦可分泌。1995年Scherer[2]等对小鼠3T3-L脂肪细胞mRNA反转录cDNA进行自由测序时首次发现了一段新序列，该序列编码一种结构类似于补体因子C1q的蛋白，故命名为脂肪细胞补体相关蛋白30。此后该蛋白陆续被Hu、Maeda及Nakano等发现，分别命名为AdipoQ[3]、脂肪细胞转录产物(APM1)及脂粘连蛋白(GBP28)等[4]。脂联素蛋白含247个氨基酸，从N端到C端的4个结构域依次为：信号序列、非同源序列、胶原样结构域、球状结构域(gAD)，其中gAD是该蛋白的活性部位，具有广泛而活跃的生物学作用[5]。1.

4、2脂联素受体脂联素受体有两种异构体，分别为脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)[6]，人类AdipoR1基因位于1p36,13q41,主要在骨骼肌中表达;而AdipoR2基因位于12p13.31，主要在肝脏表达。AdipoR1和AdipoR2结构高度相似，都包含7个跨膜结构域和活化分子信号，且N端在细胞内，C端在细胞外。研究显示，肝脏脂联素主要在门脉血管和肝窦内皮细胞表达，而AdipoR2仅在肝细胞内存在，故推测肝脏内脂联素可能是通过旁分泌作用于受体起作用。1.3脂联素的信号转导通路脂联素通过受体途径介导其对肝脏和肌肉组织的生物学作用，脂联素与其受体结

5、合后，通过活化AMP激活的蛋白激酶(AMPK)及激活p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)两种途径，引起下游一系列分子的改变，使乙酰CoA羧化酶(ACC)及过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)磷酸化[7]，实现增加脂肪酸的β氧化、改善IR、降血糖、抗炎等生物学作用。目前关于脂联素与PPAR关系的研究中，以PPARα和PPARγ为主。Philip等[8]的研究发现，在原代培养的乳鼠心肌细胞中，p38MAPK可磷酸化PPARα的N-末端丝氨酸残基，而使PPARα活化，推测脂联素可能通过p38MAPK途径作用于PPARα;PPARγ与脂肪细胞的分化密切相关，其配体噻唑烷二酮类药物能够

6、增加人类、ob/ob小鼠及培养的3T3-L1细胞的脂联素mRNA的表达，具体信号转导机制尚待进一步研究。2脂联素在NAFLD中作用及机制2.1调节糖脂代谢脂联素可以促进肝脏和肌组织的脂肪酸氧化、葡萄糖摄入，还可以促进甘油三酯水解、抑制胆固醇合成，其作用可能是通过AMPK和PPARα实现的。一方面，在肝脏和肌肉中，脂联素激活AMPK，促进乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，使后者活性降低，导致丙酰辅酶A含量下降，从而减少脂肪沉积。而丙酰辅酶A是脂酰肉碱转移酶I(线粒体脂肪酸氧化的限速酶)的抑制剂，其减少亦可增加脂肪酸氧化，进一步减少脂肪含量[9]。在脂肪组织中，AMPK活化还可以抑制甘油三酯

7、和胆固醇的合成。另一方面，Yamauchi等研究证实PPARα是脂联素转导通路中的重要信号因子，脂联素可以介导PPARα配体活性增加刺激脂肪酸氧化和葡萄糖摄入;诱导脂肪酸转运蛋白和转位酶，促进脂肪酸跨膜运输;刺激肝细胞及巨噬细胞LPL基因表达促进甘油三酯水解;促进肉棕榈酰基转移酶I及中链酯酰辅酶A脱氢酶，促进脂肪酸氧化。2.2改善胰岛素抵抗IR是指胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪及肝脏)摄取和利用葡萄糖输出的作用减弱。IR与NAFLD发病的关联性已被人们广泛接受，各种学说均提出在IR的基础上发