il11促进胃癌转移的信号机制及与胃癌易感性的相关性研究

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2、日期２０１５年５月南方医科大学２０１２级博±学位论文ＩＬ１１促进胃癌转移的信号机制及与胃癌易感性的相关性研究Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ１Ｌ１１ｏｎｒｏｍｏｔｉｎａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｍｉｒａ村ｏｎｐｇｇｇａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＩＬｌｌｗｉｔｈａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｇｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ课题来源：自选课题学位申请人杨公利导师姓若张亚历教授专业違称内科学（消化系病）培养类型学术型培养层次博壬所在学院南方医院２０１５年日

3、广州５月１２博壬学位论文ＩＬ１１促进胃癌转移的信号机制及与胃癌易感性的相关性研究博壬研究生：杨公利指导教师：张亚历教授摘要研究背景和目的。胃癌是来源于胃上皮恶性肿瘤，发病率居全球第四位在我国，胃癌的发二。病率仍位居各种恶性肿瘤第位，死亡率位居第Ｈ位随着胃癌根治术及联合化疗方案的进步，胃癌的病死率呈逐渐下降趋势，但胃癌仍有较高的淋巴结转移及血管侵润，预后仍较差。深入研究胃癌的发病机制及侵袭转移机制，将有利于胃癌的预防和治疗。一炎症和肿瘤关系密切，方面，炎症通过炎性细胞及炎性因子参与杀伤肿瘤细胞一，扮演先天

4、性免疫系统的清道夫角色，另外方面，炎症可通过诱发基因突变（如ＲＯＳ／ＲＮＳ），表观遗传学修饰，功能蛋白活性调节，参与癌症的发（免疫逃避生及癌细胞的増殖、抗调亡、浸润及转移）。幽口螺杆菌是世界卫生组织公认的致癌原，其可诱导产生慢性萎缩性胃炎，进而引起不典型増生及胃癌，表明炎症是胃癌发生的启动因素及关键环节。作为调节炎性反应的细胞因子－，其可能在肿瘤发生或进展中扮演重要的角色。正６是炎性反应及肿瘤微环境中最常见的细胞因子，其启动子区单核昔酸位点与消化道肿瘤（包括食管癌、肝癌、结肠癌等）易感性密切相关，且能促进多种癌－６ｃ细胞的增殖、浸润

5、及转移，ｍ的中和抗体（化ｉｌｉｚｕｍａｂ）有望进入肿瘤範向一或辅助治疗的临床ＩＩ期试验。ＩＬ１１是ＩＬ６超家族成员之，最初被发现存在于培养的纤维母细胞上清液中，该上清液能刺激ＩＬ６依赖性的浆细胞瘤生长及ＩｇＧ生成，此后，正１１被发现存在许多生理功能，如刺激红细胞及血小板生成，抑Ｉ摘要制脂肪细胞的分化成熟、活化巨核细胞，调节Ｔ细胞活化极性，促进破骨细胞＂干细胞＂活性等的成熟，促进骨质的吸收及破坏，保留組织细胞的。近十年来的研究又发现，正１１在胃癌发生及进展中较正６发挥更重要作用，１）通过基因敲入技术构建ｇｐｌ３０７５７Ｆ／Ｆ小鼠，

6、该转基因小鼠的ｇｐｌ３０分子７５７位点的酪氨酸分子被苯丙氨酸代替，导致其与负向调控因子Ｓ０ＣＳ３无法结合，从而引起３０－ｇｐｌＳＴＡＴ３持续性激活，在３月龄的时候自然产生胃窦部异型增生及胃癌，－－且ＩＬ１１在肿瘤组织中表达升高。转基因胃癌模型ｌ３０７５７Ｆ／Ｆ小鼠与ＩＬ１１ＲＡ／ｇｐ－６－敲除小鼠杂交后，肿瘤生成可完全阻断，但与正／敲除小鼠杂交，肿瘤大小－１１无明显变化，但局部浸润程度明显增加，提示正１１ＩＬＲＡ信号通路在胃癌发生中具有关键作用。２）近期的小鼠实验研究发现，正１１主要表达于感染了幽ＩＬ１１口螺杆菌的小鼠胃底粘膜层的壁细胞

7、，可引，给小鼠腹腔内注射外源性后起胃底壁细胞及主细胞的缺失，粘膜细施増生、化生，同时伴有胃内ＰＨ值升商，壁细胞超微结构的改变及离子通道蛋白（与分泌胃酸密切相关）基因表达１１的改变，这些均提示ＩＬ可Ｗ引起萎缩性胃炎，可能在胃癌的发生中发挥重要作用。３）体外细胞学实验发现，外源性正１１能增强胃癌细胞株的侵袭能力。然而，ＩＬ１１在慢性非萎缩性胃炎及胃癌癌前病变（萎缩性胃炎、上皮内瘤变）中表达情况，胃癌组织中正１１及ＩＬ１１ＲＡ的表达情况与胃癌患者总体生存率之１１间的关系，ＩＬ１促进胃癌细胞迂移及侵袭的分子机制及信号通路及，圧１ＩＬ１１ＲＡ

8、单核巧酸多