osteopontin促进人胃癌细胞存活和侵袭转移分子机制的研究

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1、摘要Osteopontin(OPN)是最早从骨基质中分离得到的一种分泌型、粘附性的钙结合磷酸化糖蛋白。OPN通过与其主要的受体整合素和cD44相互作用，参与多组织、多器官的生理病理过程。近年发现OPN还是一种与肿瘤发生发展密切相关的多功能细胞外基质蛋白。OPN在乳腺癌、前列腺癌，肝癌、结肠癌、食管癌、肺癌和神经胶质瘤等许多肿瘤组织中高表达，并提示OPN与肿瘤细胞存活、侵袭转移和血管生成密切相关。胃癌是中国最常见的发病率和死亡率很高的恶性肿瘤之一。胃癌的发生发展涉及到多基因的改变，包含抑癌基因失活，癌基

2、因的扩增及肿瘤转移相关基因的异常表达等。前人研究发现OPNmR．NA在胃癌组织中的表达较正常胃粘膜组织高。然而，OPN在胃癌发生发展中的功能及其作用机制并不清楚。我们首先利用免疫组织化学染色的方法在非胃癌组织和胃癌组织中检测了OPN、MMP9、HIF．1a和CD34的表达和分布。结果显示j在非胃癌组织中均未能检测到OPN、MMP9和HIF．1cx的表达。胃癌组织中MVD显著高于正常胃粘膜组织，而且发现OPN、MMP9或HIF．1a表达量高的胃癌组织中，MVD值就越高。统计学方法分析，OPN、MMP9、

3、HIF．1cx和MVD在有、无淋巴结转移的胃癌组织中或在高、低分化腺瘤中的阳性表达率均呈显著性差异(肛O．05)。相关性分析表明OPN与MMP9和HIF—la的表达分别具有相关性(r--0．872，p

4、究发现，在无血清和姜黄素诱导生存压力条件下，OPN均可通过激活P13．K／Akt信号通路来拮抗细胞凋亡，促进胃癌SGC7901细胞存活，通过外源重组的OPN蛋白刺激，我们也得到了同样的结果。进一步用∞岛抗体阻断OPN与其结合，发现Akt磷酸化水平降低，说明在压力条件下，OPN可通过与整合素∞岛结合激活P13一K／Akt信号通路，从而促进胃癌细胞SGC7901的存活。摘要在利用CoCh模拟缺氧的条件下，我们发现200弘MCoCh模拟的轻度缺氧可以拮抗无血清诱导的细胞凋亡，并发现OPN和HIF．1a的表达

5、上调，Akt的磷酸化水平增高。进一步发现，无论在正常有氧条件下，还是在缺氧的条件下，过表达的OPN和外源重组的OPN蛋白刺激均可上调胃癌SGC7901细胞内H职．1a蛋白的水平和Akt的磷酸化水平，且发现P13-K／Akt信号通路被抑制后，可降低OPN诱导SGC7901细胞内HIF-lct表达。说明OPN通过激活P13．K／Akt信号通路来上调SGC7901细胞内HIF．1et蛋白的水平，可能是促进细胞的存活的一条重要途径，而且这一途径是不依赖缺氧的。另外，通过一系列细胞侵袭转移的细胞学实验，结果表明

6、OPN可促进胃癌SGC7901细胞的迁移侵袭和集落形成。裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的实验结果也显示，OPN不仅可促进胃癌细胞的生长，而且可促进胃癌细胞向肠和肺部转移。通过免疫组织化学检测裸鼠皮下瘤OPN、MMP9和CD34的表达，发现OPN与MMP9的表达和MVD分别与OPN的表达相关，说明OPN不仅具有促进胃癌细胞侵袭转移的功能，而且在促进血管形成方面发挥重要作用。在分子水平上，发现OPN可上调胃癌细胞pro．MMP2的表达和激活pro．MMP9。结合前面的研究结果提示OPN可能通过其受体∞岛介导MM

7、P9的激活促进胃癌SGC7901细胞的侵袭转移。综合上述的研究结果，我们认为OPN可通过其受体∞岛介导激活P13．K／Akt信号通路并上调HIF．1ct和激活MMP9，促进胃癌SGC7901细胞存活和侵袭转移。可见，OPN的高表达对胃癌的发生发展起十分重要的作用。本研究对进一步阐明胃癌发生发展规律，选择OPN作为新的治疗靶点奠定了重要理论基础。关键词；Osteopontin(oPN)；胃癌；肿瘤转移：细胞存活AbstractOsteopontin(OPN)isasecreted，adhesiveand

8、calcium-bindingphosphoprotein．PreviousresearchfoundthatOPNwasinvolvedinphysiologicalandpathologicalprocessesinvarietyoftissuesandorgansthroughbindingingwithintegrinsandCD44receptors．Recently,OPNhasalsobeenfoundthatitisamultifunct