cereblon基因表达水平与来那度胺治疗poems综合征疗效的相关性研究

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1、京碱皆聲化临床医学专业学生毕业论文讀ｒ（八年制），毒舊麵私民讀学校代码１：００２３学号：２００７０１０７８ＣｃｒｃＡ／ｗｉ基因表达水平与来那度胺治巧ＰＯＥＭＳ综合征巧效的相关性研究专业年级；北京协和医学院临床医学专业０７级姓名；蔡倩倩导师；赵永强（教授）李剑（副教授）北京协和医学院临床学院（北巧协和医院）血液内科完成日期；２０１５年６月目录中１：ｔ摘要英文摘要３一一第部分来那度胺联合地塞米松方案治疗巧治ＰＯＥＭＳ综合征

2、的有效世和安全性：项单中也的前瞻性研巧引５６献规７職縣１２龍２０鱗２２第二部分基线ｃｅｒｅＷｏｎ基因及其下游紐Ｚ／７／？基因表达水平与来那度胺治疗ＰＯＥＭＳ综合征疗效的相关性引言２３实验桃斗２５＇实验方法２７实验３４讨论４４職４５参教献４６臟１：文献纖５０附录２：中英文缩略词表６１附录３：ＥＣＯＧ体能评分６２４６３附录：ＯＮＬＳ神经系统评分附录５：伦理审批件６４致谢６５独创性声明６６摘要背

3、景及目的：一ＰＯＥＭＳ综合征是种高致残性的克隆性浆细胞病，尚无标准治疗。近年来，来那Ｓ一度胺在治疗ＰＯＥＭ综合征方面取得了较好的疗效，但个体间差异较大，部分患者可Ｗ获得完全缓解一，而另部分患者则无效。既往针对多发性骨髓瘤的研究已经证实ｃｅｒｅＷｏｎ（ＣＲＢＮ）是来那度胺作用的直接範点分子，ｃｅｒｅＷｏｎ基因高表达的患者往往具有更好的药物敏感性及疗效。同时研究还发现ｃｅｒｅＷｏｎ下游範基因化ＺＦ／和化ＺＦ３在来那度胺抗骨髓瘤方面也起到了重要作用。但在对不伴５午的骨髓增生异常综合征患者的研巧中并未

4、发现ｃｅｒｅＷｗ基因表达水平与来那度胺疗效的相关性，提示来那度胺在不同疾病的治疗中可能存在不同的作用机制。目前尚无关于ｃｅｒｅＷｏｎ基因表达水平与来那度胺治疗ＰＯＥＭＳ综合征疗效相关性的研究。因此，本研究拟通过比较来那度胺治疗有效组和无效组ＰＯＥＭＳ综合征患者的骨髓浆细胞中基线ｃｅｒｅＷｏｎ、戍ＺＦ／、站ＴＺ巧基因的ｍＲＮＡ及蛋白表达水平的差异，揭示出上述基因及蛋白与来那度胺治疗ＰＯＥＭＳ综合征疗效的相关性。方法，一通过对入组临床试验（项单中也、开放性ＩＩ期临床试验：评价来那度胺联合地塞米松

5、方案治疗初治ＰＯＥＭＳ综合征患者的有效性和安全性）的初治ＰＯＥＭＳ综合征患者进行基线数据采集和随访，评价来那度胺治疗ＰＯＥＭＳ综合征的有效性、安全性及预后分析。收集北京协和医院自２０１４年３月至２０１５年４月期间确诊为ＰＯＥＭＳ综合征的患＋者骨髓液和骨髓活检组织，ＣＤ１３８免疫磁珠分选得到纯化的ＣＤ１３８浆细胞，采用＋－ｒｅａｌｔｉＰＣＲ的方法检测所有患者ＣＤ１３８ｃｅｒｅＷｏｎｍｅ浆细胞中，／償护／，化ＺＦｊ基因的ｍＲＮＡ表达水平；采用连续切片免疫组化法检测骨髓活检组织的浆细胞中上述基因蛋白

6、产物的水平。通过比较来那度胺治疗有效组与无效沮之间上述基因及蛋白表达的差异来探索上述基因及蛋白与来那度胺治疗疗效的相关性。结果：临床试验共入组４１例巧治ＰＯＥＭＳ综合征患者，中位总体神经功能限制评分ＮＬ－（ＯＳ）为４分（１１０分），所有患者均接受来那度胺联合地塞米松方案的治疗。在中位随访时间－１０个月（２１４个月）后，血液学、神经症状、血清ＶＥＧＦ水平、和临１床水负荷的总有效率分别达７０％、９０．２％、７７．５％、和００％。１１治疗期间无例药物相关死亡，仅１例患者出现３级皮疹２（。例４．

7、９％）患者在治疗期间因疾病进展而死亡，另１例（２．５％）因疾病进展转行自体干细胞移植。１年疾病无进展生存（ＰＦＳ）巧疾病总生存（ＯＳ）分别为９２．７％和９５．１％。治疗有效沮和无效组ＰＯＥＭＳ综合征患者其＝＝１年阱Ｓ分别为１００％和６２．５％（０．０００６）１ＯＳ分别为００（Ｐ；年１％和７３％Ｐ０．００５５）。我们通过进一步的研究发现，治疗有效的ＰＯＥＭＳ综合征患者骨髓浆细胞中的基＝ｃｅｒｅＷｏｗ基因的平均ｍＲＮＡ表达２．５线水平为１％，无效组为０．４４％（？０．０

8、０５）。两／＇组戍＝ＺｉＷ基因的表达分别为１？化Ｚ巧基因的平均表达水平．５１％和０．１８％（化００２）／；＝为２．０７％０（．和．５１％ｆ００７６）。在蛋白层面上，我们仅发现ｃｅｗＷｏ口蛋白产物（ＣＲＢＮ）＝０．０２９）。ｍ与来那度胺疗效巧关尔此外，我们还发现化ＺＦ７基因