cepo对pci术后患者血清致人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用及机制研究

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1、前言近年来，许多研究发现心肌缺血-再灌注损伤不仅功能未得到恢复，反而使心肌损伤加重。促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种刺激骨髓造血的糖蛋白，它可以在缺血缺氧时提高细胞的生存能力，减轻炎性反应，避免细胞的过度凋亡，从而具有很强的器官保护功能。然而，大剂量应用EPO可能会产生剂量依赖性的副作用如促进凝血和血栓形成等，这在一些高危人群如血栓栓塞、高血压、红细胞增多——高粘滞综合征的病人中更容易发生。氨甲酰化促红细胞生成素(carbamylatederythropoietin，CEPO)是促红细胞生成

2、素(erythropoietin，EPO)的一种衍生物。值得注意的是，与EPO相比，CEPO没有促红细胞生成的作用，但仍具有组织保护功能，可使神经细胞和心肌细胞免于各种缺血缺氧损伤，这一特性使得它在今后的心脏保护治疗中具有更广泛的应用前景。遗憾的是，目前，关于CEPO的相关研究仍较局限于动物试验领域，在急性心梗再灌注损伤病人中的应用鲜有报道，利用此类患者的血清攻击血管内皮细胞造成细胞损伤模型的研究尚不多见。因此，本实验选取人脐静脉内皮细胞做为研究对象，在体外培养中充分模拟临床病理生理过程，采用血清药理学的方法建立细胞损

3、伤模型，从而观察CEPO的保护作用，并对其信号转导机制进行了初步探讨。本研究以人ECV340内皮细胞作为研究对象，分别给予PCI手术后12h、24h、48h和72h的患者血清，成功建立经PCI术后患者血清诱导的人血管内皮细胞损伤模型，筛选EPO及CEPO对PCI术后患者血清致ECV304细胞损伤的保护作用最佳浓度，进一步研究了CEPO对ECV304细胞损伤保护的作用机制。结论：1、用PCI术后12h、24h、48h和72h患者血清处理ECV304细胞可成功建立经PCI术后患者血清诱导的人血管内皮细胞损伤模型；2、48h

4、患者血清处理ECV304细胞24h后细胞凋亡最为显著，内皮损伤最为明显；3、EPO处理ECV304细胞24h后，可促进正常细胞的增殖，以EPO50IU/ml效果最为显著；而CEPO并不促进正常内皮细胞增殖；4、CEPO可有效缓解PCI术后患者血清造成的细胞损伤，以CEPO20IU/ml效果最为显著；5、CEPO可降低内皮细胞凋亡指数，显著增加NO和NOS含量，显著降低IL-1和IL-6；6、CEPO可降低JAK2及p-JAK2表达，提示CEPO可通过调控JAK2/STAT5信号通路发挥心血管保I护作用；CEPO可降低p

5、ERK、pJNK、pP38表达，提示CEPO可通过调控MAPK信号通路发挥心血管保护作用。II中文摘要CEPO对PCI术后患者血清致人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用及机制研究背景和目的：急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）已经成为全球发病率最高的致死性心脏疾病，其病理变化往往是在冠状动脉发生粥样硬化的基础上继发急性血栓，致使冠状动脉血供急剧减少甚至血流中断，造成相应的供血心肌持久而严重地急性缺血，从而引起大量心肌细胞死亡。目前，临床上广泛开展的经皮冠状动脉介入术（percutaneo

6、uscoronaryintervention，PCI）能够快速恢复急性缺血心肌的血液灌注，最大程度地挽救濒临死亡的心肌细胞，是限制心肌梗死面积、改善患者预后的关键，也已成为急性心肌梗死的最佳治疗策略。但是，在急性心梗的抢救和治疗过程中，罪犯血管重新恢复血液供应后，过量的自由基等攻击重新获得血液供应的这部分组织内的细胞，会造成进一步的再灌注损伤，临床表现为：心肌顿抑、再灌注性心律失常、微循环障碍及致死性再灌注损伤。这些损伤会导致左心室收缩功能减弱、左室内压降低等心肌功能的抑制。目前，缺血再灌注损伤的机制尚未完全明确。已有

7、众多学者分别进行了大量的动物实验和临床研究，许多研究均从不同方面减轻了再灌注损伤，得出了令人鼓舞的结论，另外，分子水平领域的相关机制研究仍在继续，这也将有助于人们发现新的缺血再灌注保护介质。促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种由缺氧诱导因子家族诱导产生的多功能细胞因子超家族成员。氨甲酰化促红细胞生成素(carbamylatederythropoietin，CEPO)是促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的一种衍生物。EPO和CEPO通过调节炎症、抗凋亡、促血管生成、保护神经细胞

8、、刺激心肌细胞增殖分化在心、脑组织缺血缺氧时起到了重要的保护作用。除了经典的造血功能以外，EPO和CEPO对整个生物体稳态的维持也发挥着重要的作用。EPO作为一种促血管生成因子，直接参与创伤愈合、月经周期、炎症、肿瘤、视网膜病变等生理性和病理性新生血管形成，并且具有与血管内皮生长因子相当的效应。EPO直接III或通过调节细胞周期蛋