雷公藤红素通过rosjnk通路诱导骨肉瘤细胞凋亡和自噬的研究

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1、单位代码：分类号：密级：学号：博士学位论文临床医学专业学位）中文论文题目：雷公藤红素通过通路诱导骨肉瘤细胞凋亡和自噬的研究英文论文题目：丨申请人姓名：李恒元指导教师：叶招明专业名称：外科学（骨科研究方向：骨肿瘤所在学院：医学部论文提交日期年月雷公藤红素通过通路诱导骨肉瘤细胞凋亡和自噬的研究论文作者签名：指导教师签名：吖论文评阅人评阅人：评阅人评阅人评阅人答辩委员会主席陈维善浙二薛院主任医师委员杨迪生浙二医院主任医师委员陶惠民浙二医院主任医师委员徐浙二医院主任医师委员何荣新浙二医院主任医师委员童培建浙江省中医院主任医师委员张春浙江省立同德主任医师答辩曰期年月浙江大学研究生学位论文独创性声

2、明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保

3、密的学位论文在解密后适用本授权书）签字曰期：及年月曰签字日期：年月浙江大学博士学位论文致谢致谢衷心感谢恩师叶招明教授对我的悉心教诲和殷切关怀。三年来，无论在我的学习征程上，还是在生活点滴中，恩师都给了我无微不至的关心和指导。论文的构思、设计以及具体实施、数据的收集整理、实验结果的研究归纳，叶老师都给予我极大的帮助。他渊博的学识、深邃的思想、广阔的视野、精益求精的学术作风、丰富的临床经验、严谨求实的治学态度、精湛的手术操作和对患者关心备至的医德情怀时时感染着我，使我受益终生，并时时激励我在以后的工作和学习中更加努力。感谢浙医二院滨江院区骨三病区的所有老师对我工作和学习上的帮助，使我深深的

4、爱上了这门学科，爱上了这个团队，他们是我终身学习的榜样。感谢在学习工作中指点帮助我的孙凌凌、张健、李冰皓、朱汀、程玥、谢涛、吴骋等师兄弟，感谢所有帮助过我的同学和朋友。感谢楼实验室的张行主任和谢雨琼、李春春、吴玲燕等老师，对我在实验技术、实验思路等方面的指导和帮助，以及生活上的关心照顾。感谢在轮转期间各科的主任和带教老师对我的悉心指导和关怀，使我的临床理论和技能有了进一步的提高。最后尤其感谢我的家人，多年来对我学习的支持、理解和鼓励。在即将毕业之际，谨向所有关心帮助和支持过我的师长、同学和朋友致以最诚挚的谢意！浙江大学博士学位论文中文摘要雷公藤红素通过通路诱导骨肉瘤细胞凋亡和自噬的研究

5、浙江大学医学院外科学（骨科）级博士研究生李恒元导师叶招明教授中文摘要骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，具有早期肺转移、高复发率等特点。采用手术、新辅助化疗等综合治疗方案后，疗效有了显著提高，但是仍有的局部骨肉瘤终将复发；对于复发性和转移性骨肉瘤，目前尚无有效方法，疗效极差。尽管新辅助化疗结合手术已可将骨肉瘤患者的年生存率提高到，但近年来患者的生存率始终没有进一步的提高。同时，高剂量的化疗药物如甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、异环磷酰胺等带来的副作用很大。因此，寻找一种新型有效、安全的治疗方法是目前亟需解决的关键问题。雷公藤红素是传统中药雷公藤单体之一，三萜类化合物，具有多重生物药理

6、活性，不仅能够抑制免疫反应和抗炎症，近些年来还发现其具有抗肿瘤的活性。同时关于雷公藤红素抗肿瘤的机制众所纷纭，包括、蛋白酶体、、等。尽管这些分子靶点都在雷公藤红素发挥抗肿瘤效应中起到不同程度的作用，但是至今仍不清楚哪一个或哪几个是其直接或主要靶点。在本次研究中，我们发现雷公藤红素通过引起肿瘤细胞期阻滞而对骨肉瘤有较强的抑制增殖作用。同时雷公藤红素能激活，和通过内外源两条途後引起骨肉瘤细胞凋亡。我们还发现自噬在雷公藤红素对骨肉瘤细胞作用中也起到浙江大学博士学位论文屮文摘要了重要作用；自噬和凋亡共同促进了雷公藤红素诱导骨肉瘤细胞死亡的过程。另外，经雷公藤红素作用后的骨肉瘤细胞内显著增高，信

7、号通路被激活。抑制剂能很大程度上抑制雷公藤红素引起的凋亡和自噬，而抑制剂却能完全逆转这种效应。抑制剂也能阻止通路的激活和期周期阻滞，说明是雷公藤红素发挥作用的核心环节。我们搜集了例骨肉瘤患者的临床标本，其中包括原发、复发、转移以及对化疗不同反应的骨肉瘤样本。我们发现雷公藤红素对这些原代细胞仍然有很强的抑制增殖作用，流式和蛋白印迹实验表明雷公藤红素也引起了原代细胞中和的激活、凋亡和自噬的产生。在动物体内实验中，与对照组相比，天雷公藤红素腹腔注射治